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(2.7.2015)

EGFR-Inhibitoren

Medikamentenallergene

  • Erlotinib
  • Gefitinib
  • Lapatinib
  • Cetuximab
  • Panitumumab
  • Nimotuzumb

Siehe auch unter "Tyrosinkinase-Inhibitoren" und "Monoklonale-Antikörper"

Allerologie (Relevanz)

Der EGFR wird in vielen soliden Tumoren exprimiert. Seine Aktivierung fördert die Zellproliferation, Zellmotilität, Angiogenese und Metastasierung, hemmt aber die Apoptose. Zur Tumortherapie werden funktionsinhibierende, gegen die extrazelluläre EGFR-Domäne gerichtete monoklonale Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) oder niedermolekulare, oral verabreichbare Inhibitoren der intrazellulären EGFR-Tyrosinkinase (Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib) als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie eingesetzt. Die EGFR-Inhibitoren weisen im Vergleich zu konventionellen Chemotherapeutika, die in die RNA- und DNA-Synthese eingreifen, ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit geringer Hämatotoxizität auf. Da der EGFR auch in normaler Haut und im Haarfollikel exprimiert wird, werden unter EGFR-Inhibition drei klinisch bedeutsame Reaktionsmuster von Hauttoxizitäten beobachtet, die allesamt Substanzklasseneffekte darstellen. Als bedeutendste Nebenwirkung dieser sog. „targeted cancer drugs“ kommt es bei 45–100% der behandelten Patienten zu einem breiten Spektrum kutaner Toxizitäten. Diese umfassen neben einem charakteristischen papulopustulösen Exanthem unter anderem schmerzhafte Paronychien, eine Xerosis cutis, Pruritus und Haarwachstumsstörungen. Häufigkeit, Art und Schwere der kutanen Nebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren variieren in Abhängigkeit von der Therapiedauer, dem verabreichten EGFR-Inhibitor und patientenbezogenen Faktoren wie Raucherstatus, Immunstatus und pharmakogenomischen Faktoren. Diese häufig stigmatisierenden Nebenwirkungen stellen eine ernst zu nehmende Gefahr für die Lebensqualität und nicht zuletzt für die Compliance der Patienten dar. Eine Dosisreduktion oder gar Unterbrechung der Tumortherapie können die Folge sein. In den meisten Fällen können Hautveränderungen durch eine frühe und konsequente dermatologische Behandlung gut kontrolliert und somit negative Folgen für die Behandlung der Grunderkrankung verhindert werden.

Die Therapie mit EGFR-Inhibitoren wird jedoch im Allgemeinen gut vertragen und führt im Vergleich zu konventionellen Chemotherapien deutlich seltener zu schwerwiegenden systemischen Komplikationen. Gleichzeitig bildet aber die starke physiologische Expression des EGFR in Keratinozyten der basalen Epidermis sowie der äußeren Haarfollikelscheide die Grundlage für die Entstehung zahlreicher neuartiger, hautassoziierter Nebenwirkungen

Die früheste und häufigste kutane Nebenwirkung sind papulopustulöse, follikuläre Exantheme. In der englischsprachigen Literatur werden sie häufig als „rash“ (Hautausschlag) oder als „acneiform“ bezeichnet, im Gegensatz zur Akne treten aber keine Komedonen auf. Dieses immunologisch mediierte, oft stigmatisierende und schmerzhafte Exanthem tritt zunächst meistens in den ersten Behandlungswochen an Gesicht, Brust und oberer Rückenpartie auf, kann jedoch auch die gesamte freie Haut und den behaarten Kopf betreffen. Nach mehreren Wochen lässt der Eruptionsdruck langsam nach, so dass nach langfristiger EGFR-Inhibition auch ohne dermatologische Therapie meist nur mäßiggradige follikuläre Erytheme und Papeln verbleiben. Zum Schweregrad gibt es vom amerikanischen National Cancer Institute (NCI) im Katalog der Common Toxicity Criteria (CTC) eine Einteilung (siehe unter "Monoklonale Antikörper". Auftreten und Schweregrad des papulopustulösen Exanthems sind assoziiert mit einer besseren Prognose und gelten als prädiktiver Indikator für das Ansprechen der Tumorerkrankung auf die EGFR-Inhibition. Nach Absetzen des EGFR-Inhibitors heilen die papulopustulösen Effloreszenzen in der Regel komplett ab. Als Residuen nach dem Auftreten massiver Entzündungsreaktionen sind einzelne Fälle von Vernarbungen oder perifollikulären Xanthomen beschrieben

Die zweite Gruppe klinisch bedeutsamer Nebenwirkungen beginnt schleichend, wird nach 1–2 Therapiemonaten bei vielen Patienten klinisch relevant und umfasst

  • Sebostase
  • epidermale Atrophie
  • Xerosis cutis
  • juckende Austrocknungsekzeme
  • Verletzlichkeit der Haut mit Rhagadenbildung insbesondere im Finger-, Zehen- und Fersenbereich

Die dritte wichtige Gruppe umfasst meist vom Nagelwall ausgehende, teils mit massiver Bildung von Granulationsgewebe einhergehende, schmerzhafte Nagelbettentzündungen (Paronychien) an Füßen und Händen (Abbildung 2), die nur circa 10–30 % der Patienten betreffen und daher einen infektiologischen Kofaktor vermuten lassen. In fast allen Abstrichen sind grampositive oder gramnegative Keime, manchmal ist auch Candida albicans nachweisbar.

Häufigkeit der kutanen Nebenwirkungen bei EGFR-Inhibitoren (Substanzen:

  • papulopustulöses Exanthem (sehr häufig, > 10 %)
  • perifollikuläre Xanthome (gelegentlich, > 0,1 %)
  • Xerosis cutis/Pruritus (sehr häufig, > 10 %)
  • Eczema craquele (häufig, > 1 %)
  • Fissuren/Rhagaden (sehr häufig, > 10 %)
  • Paronychien (sehr häufig, > 10 %)
  • Hypertrichose (häufig, > 1 %)
  • Haarschaftanomalien (häufig, > 1 %)

Die Prophylaxe und Behandlung der Nebenwirkungen sollte auf Basis des Erfahrungswissens der individuellen Situation angepasst werden. Die Therapie des papulopustulösen Exanthems beruht auf seiner Ähnlichkeit mit Hauterkrankungen aus dem Formenkreis der Akne, insbesondere zur Akne papulopustulosa und der Rosazea. Leichte Verlaufsformen des papulopustulösen Exanthems können mit Metronidazol- oder Erythromycin-haltigen Externa behandelt werden. Bei mittelschweren Verlaufsformen haben sich eine Kombination aus Nadifloxacin-Creme und einem topischen Glukokortikosteroid, wie Prednicarbat-Creme, oder eine orale antibiotische Therapie (mit Tetracyclinen, Minocyclin oder Doxycyclin) bewährt. Dadurch wird das papulopustulöse Exanthem bei den meisten Patienten zufriedenstellend behandelt, so dass es vollständig abheilt oder sich auf Schweregrad I zurückbildet. Eine prophylaktische orale antibiotische Dauermedikation wird derzeit nicht allgemein empfohlen.

Papulopustulöse Exantheme

Als früheste und häufigste EGFR-Inhibitoren-assoziierte Nebenwirkung treten bei 45–100% der behandelten Patienten entzündliche, follikulär gebundene, papulopustulöse Exantheme auf. Diese entwickeln sich bereits in den ersten Tagen bis Wochen der Therapie (2.–20. Tag) zunächst im Bereich der seborrhoischen Hautareale von Kopf und Stamm, bevor es zu einer Progredienz über das gesamte Integument kommen kann. Palmae und Plantae bleiben stets ausgespart. Ferner findet sich eine Aussparung der Periorbitalregion. Im Vergleich zu niedermolekularen Tyrosinkinaseinhibitoren scheinen monoklonale Antikörper als EGFR-I zu schwereren Nebenwirkungen zu führen. Beobachtungen zeigen in den ersten Wochen einen starken Eruptionsdruck, der dann im Verlauf abnimmt. Bei Therapieabbruch sind Hautveränderungen innerhalb weniger Wochen komplett reversibel. Ferner kann eine Dosisreduktion die Intensität der papulopustulösen Hautnebenwirkungen abmildern. Auch wenn das Exanthem häufig als akneiformes Exanthem („acneiform rash“, „rash“) bezeichnet wird, so ist darauf hinzuweisen, dass sich die für eine Acne vulgaris pathognomonischen Komedonen nicht finden. Die Hautveränderungen gleichen klinisch dem Bild der papulopustulösen Rosazea.Dieser Aspekt wird weiter gehend dadurch unterstützt, dass sich bei vielen Patienten nach einer mehrmonatigen Therapie zentrofaziale Teleangiektasien oder ein diffuses Begleiterythem zeigen. Auch hier findet sich eine periorbitale Aussparung. Ein Zusammenhang zwischen einer positiven Patientenanamnese für Akne oder Rosazea und der Entwicklung des Exanthems besteht nicht.Auch die histologischen Charakteristika des papulopustulösen Exanthems zeigen Unterschiede zur Akne. Untersuchungen des frühen makulopapulösen Stadiums zeigen ein dichtes, periadnexielles, gemischt leukohistiozytäres Infiltrat, das von Makrophagen, Langerhans- und T-Zellen dominiert wird. Schließlich kommt es durch ein massives Einwandern neutrophiler Granulozyten zur pustulösen Umwandlung der Hautveränderungen. Hier findet sich dann das Vollbild einer superfiziellen Follikulitis und Perifollikulitis mit hyperkeratotisch, ektatischen Infundibula.Hautveränderungen sind nicht nur stigmatisierend, sondern gehen bei einem signifikanten Anteil der Patienten mit assoziierten Komplikationen, wie Pruritus oder Schmerzen, einher. Diese entwickeln sich ab der zweiten Therapiewoche . IN einer aktuellen Studie wird berichtet, dass 32% der mit EGFR-inhibitoren behandelten Patienten aufgrund ihrer Hautveränderungen und assoziierter Komplikationen supportiv mit Schmerzmitteln behandelt wurden. Ferner werden Hautveränderungen in 10–32% der Fälle als Ursache für eine Beendigung der Therapie angeführt.

Die Entwicklung des papulopustulösen Exanthems korreliert positiv mit einem Ansprechen der Antitumortherapie

Interessanterweise zeigen aktuelle Studien, dass die Entwicklung des papulopustulösen Exanthems positiv mit einem Ansprechen der Antitumortherapie korreliert. Tatsächlich gelten Auftreten bzw. die Schwere papulopustulöser Hautveränderungen heute als wichtigster Prognoseparameter für den Erfolg der EGFR-I-Behandlung. Als externer Faktor, der eine Entwicklung des Exanthems beeinflusst, konnte bis dato v. a. eine intensive UV-Exposition identifiziert werden, aber auch andere physikalische Traumata sollten als potenzielle Provokations- oder Aggravationsfaktoren des Exanthems im Sinne einer Köbnerisierung beachtet werden. Diese klinischen Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass eine Behandlung mit EGFR-I die Toleranzschwelle zur Ausbildung entzündlicher Reaktionen absenkt. Im klinischen Alltag erfolgt die Beurteilung des Schweregrades des Exanthems entsprechend der Ausdehnung und Morphologie zunächst als leicht-, mittel- oder schwergradig. Eine leichtgradige Ausprägung beschreibt ein lokalisiertes Exanthem mit minimaler Symptomatik ohne Superinfektion, durch das der Patient im täglichen Leben nicht merklich eingeschränkt ist. Bei einer mittelgradigen Ausprägung finden sich generalisierte, papulopustulöse Hautveränderungen ohne relevante Superinfektion, die von einem leichten Pruritus oder Spannungsgefühl begleitet werden und die für den Patienten nur geringe Auswirkungen auf das tägliche Leben bedeuten. Schwergradige Hautveränderungen umfassen generalisierte, papulopustulöse Exantheme mit ausgeprägtem Pruritus oder Schmerzen und einer gesteigerten Gefahr der Superinfektion. Als Hilfsmittel zur genaueren Quantifizierung dient das Stufenschema der „Common Terminology Criteria for Adverse Events“ des National Cancer Institute (siehe diesbezüglich unter "Monoklonale Antikörper").

Xerosis cutis und Hautatrophie

Als zweithäufigste Nebenwirkung kommt es bei ca. 35% der Patienten im Verlauf der Therapie zu einer progredienten Xerosis cutis. Diese beginnt in den ersten Behandlungsmonaten und kann insbesondere bei älteren Patienten die Entwicklung eines Exsikkationsekzems unterstützen. Im Bereich der Finger oder Zehen finden sich das Bild einer Pulpitis sicca sowie schmerzhafte Fissuren und Rhagaden. Schließlich führt eine gesteigerte Vulnerabilität zum Auftreten von Hämatomen, die auch schon bei geringen Traumata oder sogar spontan auftreten.

Nagel- und Nagelwallveränderungen

Bei ca. 10–20% der Patienten lassen sich innerhalb der ersten Wochen bis Monate (20. Tag bis 6. Monat) Veränderungen des Nagelorgans und der distalen Finger bzw. Zehen beobachten. So zeigen sich ein verlangsamtes Nagelwachstum, eine Veränderung der Nagelstruktur mit einer erhöhten Brüchigkeit, Verfärbungen, schmerzhafte Paronychien sowie eine Pulpitis sicca. Paronychien der Großzehennägel zeigen Ähnlichkeiten zur Klinik des Unguis incarnatus und können die Ausbildung eines Granuloma pyogenicum verursachen. Sekundäre Infektionen mit Staph.  aureus sind möglich. Es unter der Therapie mit EGFR-Inhibitoren zu einem Verlust der Cuticula des Nagelfalzes kommen kann, was ein Eindringen von Schmutz und Erregern erleichtert. Dieser Verlust der physikalischen Barriere bildet zusammen mir der unter EGFR-Inhibitoren beobachteten Entzündungs- und Infektionsneigung die Grundlage zur Ausbildung EGFR-I-assoziierter Paronychien.

Haarveränderungen

In seltenen Fällen finden sich nach mehrmonatiger Therapie eindrucksvolle Veränderungen von Haarwachstum und Struktur. So kommt es zu einem verstärkten Längenwachstum von Augenbrauen und Wimpern (Trichomegalie) bei gleichzeitig gesteigerter Brüchigkeit (Trichorhexis). Rasterelektronenmikroskopisch zeigen sich ein Verlust der physiologischen Dachziegelstruktur der Hornschuppen sowie Mikrofissuren. Die Trichomegalie geht zumeist mit einer Kräuselung der Haare einher, sodass, insbesondere im Falle der Wimpern, Verletzungen oder Irritationen des Auges möglich sind. Hier empfiehlt sich ein Kürzen der Wimpern. Auch eine verstärkte Haarpigmentierung sowie ein gesteigertes Wachstum der Gesichtsbehaarung lässt sich bei einigen Patienten beobachten. Schließlich finden sich diffuse, nicht vernarbende Alopezien zumeist auf Basis entzündlicher Hautveränderungen des Capillitiums. Histopathologisch zeigt sich hier ein signifikanter Rückgang an Anagenhaaren mit einem begleitenden entzündlichen Infiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen und multinukleären Riesenzellen.

Schleimhautveränderungen

Klinische Studien beschreiben für 2–36% der Patienten unter Therapie mit EGFR-Inhibitoren die Entwicklung einer milden bis moderaten Mukositis und/oder Stomatitis. Ferner finden sich Einzelfallbereichte über das Auftreten von oralen Aphten oder Ulzerationen der Nasenschleimhaut mit begleitender Epistaxis sowie eine gesteigerte Vulnerabilität der Lippen oder Genitalschleimhäute. Auch hier können Superinfektionen auftreten, die gezielte antibiotische Maßnahmen erfordern können.

Superinfektionen

Entgegen der ursprünglichen Annahme, dass die Hautveränderungen steril seien, zeigen neuere Untersuchungen nun erstmals, dass es bei ca. 38% der Patienten im Verlauf der EGFR-I-Therapie zu einer sekundären bakteriellen Infektion des Exanthems kommt. Als häufigster Erreger konnte hier bei ca. 23% der Fälle Staph. aureus nachgewiesen werden. Diese Befunde korrelieren häufig auch mit klinischen Zeichen einer Superinfektion, wie etwa gold-gelblichen, krustösen Auflagerungen. Bei ca. 38% der Patienten kommt es im Verlauf der EGFR-I-Therapie zu einer sekundären bakteriellen Infektion des Exanthems. Darüber hinaus lassen sich lokale Infektionen mit Dermatophyten (ca. 10% der Fälle), Herpes simplex (ca. 3% der Fälle) oder das Auftreten eines Zoster (ca. 2% der Fälle) nachweisen. Einzelfallbeobachtungen beschreiben darüber hinaus infektassoziierte Komplikationen, die bis hin zur Sepsis reichen. Schließlich wurde bei Patienten unter Therapie mit EGFR-Inhibitoreneine vermehrte Besiedlung mit Haarbalgmilben (Demodex folliculorum) beschrieben. 

Cetuximab

Anaphylaktische Reaktionen nach Applikation von Cetuximab, einem chimären IgG1-MAB gegen EGFR, treten bei etwa 5% der Patienten häufig bereits während der ersten Infusion auf; in 50% der Fälle verlaufen sie schwer.  In einer Gruppe von 76 behandelten Patienten trat sogar bei jedem dritten eine Anaphylaxie auf. Bei den Patienten konnte ein präexistierender IgE-Antikörper gegen einen Anteil des MAB nachgewiesen werden, nämlich gegen das Oligosaccharid Galaktose-α-1,3-Galaktose. Diese Allergenstruktur findet sich in der schweren Kette des Fab-Anteils von Cetuximab. Es wird spekuliert, dass eine Sensibilisierung für Galaktose-α-1,3-Galaktose bei vielen Patienten bereits vor der ersten Medikamentengabe auf anderem Wege erfolgt, z. B. über Nahrungsmittel, die tierische Eiweiße enthalten, über Zeckenstiche oder aber über einen Parasitenbefall, z. B. mit Amöben.

Literatur

Gerber et al: Therapie mit Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors. Spektrum kutaner Nebenwirkungen. Der Hautarzt 8/2010

Gutzmer et al: Kutane Nebenwirkungen von neuen medikamentösen Tumortherapien: Klinik und Management. Dtsch Ärztebl Int 109, 133-140 (2012)

Treudler et al: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen der Haut. Der Internist 53, 917-923 (2012)

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