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Suchbegriffe zu diesem Artikel: Medikamentenallergene

(3.7.2015)

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Medikamentenallergene

  • Afatinib
  • Axitinib ?
  • Bafetinib ?
  • Bosutinib
  • Canertinib
  • Cabozantinib ?
  • Cobimetinib ?
  • Crizotinib
  • Dabrafenib
  • Dasatinib
  • Erlotinib - siehe auch unter "EGFR-Inhibitoren"
  • Encorafenib ?
  • Gefitinib - siehe auch unter "EGFR-Inhibitoren"
  • Ibrutinib
  • Imatinib
  • Lapatinib
  • Levantinib ?
  • Masitinib ?
  • Nilotinib
  • Nitedanib ?
  • Pazopanib
  • Ponatinib
  • Quercetin
  • Regorafenib
  • Ruxolitinib
  • Saracatinib ?
  • Selumetinib
  • Sorafenib
  • Sunitinib
  • Tofacitinib ?
  • Trametinib
  • Vandetanib ?
  • Vemurafenib
  • Matuzumab (siehe auch unter "monoklonale Antikörper")
  • Cetuximab (siehe auch unter "monoklonale Antikörper", "EGFR-Inhibitoren"
  • Panitumumab (siehe unter "EGFR-Inhibitoren")
  • Nimotuzumap (siehe auch unter "EGFR"-Inhibitoren")
  • Pertuzumab (HER2-Antikörper, siehe auch unter "monoklonale Antikörper")
  • Trastuzumab (HER2-Antikörper, siehe auch unter "monoklonale Antikörper)
  • MEK 162

Allergologie (Relevanz)

Nebenwirkungen durch Kinaseinhibition und Blockierung des EGF-Rezeptors

Tyrosinkinaseinhibitoren blockieren den RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg auf unterschiedlichen Ebenen und werden zur medikamentösen Therapie unterschiedlicher Tumorentitäten eingesetzt. Die Präparate richten sich gegen überexprimierte Strukturen auf Tumorgewebe, z. B. gegen Tyrosinkinasen wie EGFR. Diese Tyrosinkinasen spielen bei der Entstehung maligner Tumoren eine Rolle, finden sich jedoch auch auf normalen Zellen. So hat EGFR eine wesentliche Bedeutung für die normale Entwicklung und Physiologie der Epidermis. Kutane Nebenwirkungenvon Signaltransduktionsinhibitoren lassen sich daher zum großen Teil auf rezeptorvermittelte Reaktionen der Präparate (auch: Kreuzreaktionen) zurückführen. Signaltransduktionsinhibitoren sind entweder kleinmolekulare inhibitorische Substanzen („small molecules“) oder monoklonale Antikörper. Die monoklonalen Antikörper richten sich gegen die extrazelluläre Domäne der Rezeptortyrosinkinase oder gegen den Liganden und verhindern so die Ligandenbindung. Kleinmolekulare Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren hemmen über die Bindung an die ATP-Bindungsstelle die Kinaseaktivität.Tyrosinkinaseinhibitoren können ihre Wirkung an einzelnen Signaltransduktionsrezeptoren, z. B. EGFR oder HER2, entfalten (Monokinaseinhibitoren) oder an mehreren (Multikinaseinhibitoren).

Kutane Nebenwirkungen (NW) bei medikamentösen Tumortherapien sind häufig (bis zu 34 % bei Multikinase-inhibitoren, bis zu 90 % bei EGFR-Inhibitoren und bis zu 68 % bei CTLA-4-Antikörpern). Siehe auch unter "Monoklonale Antikörper". 

Blockierungen der Signaltransduktion durch Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und Rezeptorblockaden durch monoklonale Antikörper finden nicht nur in Tumorzellen, sondern auch in gesunden Körperzellen und Gefäßzellen statt. Dies erklärt die unerwünschten Wirkungen der Substanzen. Die Summe aller zellulären Kinasen bezeichnet man als Kinom. Zwischen den zahlreichen verfügbaren TKI bestehen erhebliche Unterschiede, was das Ausmaß der Bindung des Kinoms betrifft: Ein dualer Tyrosinkinaseinhibitor wie Lapatinib bindet z. B. nur ca. 5 % des Kinoms, ein Multikinaseinhibitor wie Sunitinib hingegen knapp 60 %. Für ein professionelles Nebenwirkungsmanagement ist es daher notwendig, die unterschiedlich starken Kinombindungen zu berücksichtigen. Für die häufigen Nebenwirkungen von TKI und Anti-EGFR-Antikörpern an Haut, Schleimhäuten und Nägeln sind mittlerweile professionelle dermatologische Handlungsempfehlungen standardisiert. Die genannten Substanzen blockieren den EGF-Rezeptor eben nicht nur an den Tumorzellen, sondern z. B. auch auf Epidermiszellen, Haarfollikeln und Schweißdrüsen. Folgen sind eine verringerte Proliferation der Keratinozyten und eine dysregulierte Homöostase im Bereich der Basalzellschicht der Haut. Ein papulopustulöses Exanthem, der sog. „Rash“, ist ebenso typisch wie eine starke Austrocknung von Haut und Schleimhäuten. Die Beteiligung von Händen und Füßen (Hand-Fuß-Syndrom) stellt eine besondere Herausforderung dar.  Bei Langzeittherapie mit TKI und Anti-EGFR-mAB (mAB monoklonale Antikörper) kann es zu Nageldystrophien (Paronychien) kommen; auch Rhagaden an Fingern und Zehen, borstige Haarveränderungen und Hypertrichosen werden beobachtet. Gelegentlich wird eine erhöhte Lichtempfindlichkeit berichtet. Ein weiteres häufiges Problem ist die Mukosatoxizität der genannten Substanzen. Die orale Mukositis (Stomatitis) und die intestinale Mukositis sind dabei klinisch besonders bedeutsam.

Siehe weiter unter "EGFR-Inhibitoren"

Multikinase-, c-kit-, BRAF- und MEK-Inhibitoren

Diese gezielten Therapieansätze können sowohl kutane Nebenwirkungen auslösen, die spezifisch mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen, als auch solche, die nicht spezifisch für den Wirkmechanismus sind. Zu den letzteren gehören makulopapulöse Exantheme sowie Juckreiz, der oft mit einer Xerosis cutis verbunden ist, und eine reversible Alopezie. Bei makulopapulösen Exanthemen ist zur Identifikation des Auslösers die zeitliche Korrelation wegweisend, die sich aus der Anamnese und dem klinischen Verlauf ergibt. Dabei sollten alternative Auslöser wie Infekte oder andere Medikamente bedacht werden. Testverfahren sind für die meisten Substanzen nicht etabliert. Die Therapie erfolgt analog zu der Behandlung anderer Arzneimittelexantheme in Abhängigkeit von Verlauf und Schweregrad. Es können topische und systemische Glukokortikosteroide zum Einsatz kommen, eine Dosisreduktion oder Therapiepause der verdächtigten Substanz muss erwogen werden.

Beim Auftreten von Pruritus sollten mögliche Auslöser primär mittels Anamnese und klinischer Untersuchung abgeklärt werden. Häufig steht der Pruritus in Zusammenhang mit einer Xerosis cutis, die durch konsequente rückfettende Hautpflege behandelt werden kann.

Die Multikinaseinhibitoren (MKI) Sorafenib und Sunitinib rufen häufig kutane Nebenwirkungen hervor, die spezifisch mit dem Wirkmechanismus in Zusammenhang stehen. Aufgrund der unterschiedlichen Zielkinasen ist das Nebenwirkungsspektrum etwas unterschiedlich. Am häufigsten kommt bei beiden Substanzen das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) vor, das sich klinisch von dem Chemotherapie-assoziierten HFS unterscheidet. Man findet bei MKI fast ausschließlich palmoplantar betont im Bereich von mechanischer Belastung schmerzhafte, kallusartige Hyperkeratosen, zum Teil mit Blasenbildung und Entzündung im Randbereich Dieses wird mit der Hemmung der „vascular endothelial growth factor“(VEGF)-Rezeptoren in Verbindung gebracht. Demgegenüber äußert sich das Zytostatika-assozierte HFS einige Tage nach Beginn der Zytostatikatherapie mit Empfindungsstörungen (Dysästhesie) an Handflächen und Fußsohlen, im Verlauf kommt es zu einem scharf begrenzten Erythem mit zum Teil ödematöser Schwellung. Im Stadium III können Blasenbildung und Desquamation des Stratum corneum bis hin zur Entwicklung von flächenhaften Erosionen und Ulzerationen hinzukommen. Es können zusätzlich die dorsalen Anteile von Händen und Füßen, intertriginöse Areale sowie Haut in Bereichen enganliegender Kleidung betroffen sein, so dass als möglicher Mechanismus die Ausscheidung von Zytostatika oder toxischer Metabolite im Schweiß diskutiert wird. Siehe hierzu auch "Schweregradeinteilung von kutanen Nebenwirkungen" unter "Monoklonale Antikörper".

Kutane Nebenwirkungen

Multikinase-Inhibitoren (Substanzen: Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib, Matuzumab)
  • makulopapulöses Exanthem (sehr häufig, > 10 %)
  • Hand-Fuß-Syndrom (sehr häufig, > 10 %), Panzopanib (häufig, > 1 %)
  • Verfärbungen der Haare (sehr häufig, > 10 %), Sorafenib (selten/nie, < 0,1 %)
  • Verfärbung der Haut (sehr häufig, > 10 %), nur Sunitinib
  • Xerosis cutis/Pruritus (häufig, > 1 %)
  • Gesichtserythem (häufig, > 1 %)
  • Alopezie (häufig, > 1 %)
  • epitheliale Hauttumoren (häufig, > 1 %), nur Sorafenib
  • subunguale Splitterblutungen (häufig, > 1 %)

Die Multityrosinkinaseinhibitoren (TKI) Sorafenib und Sunitinib weisen im Vergleich mit konventionellen Chemotherapeutika ein grundsätzlich sehr gutes Verhältnis zwischen erwünschter antitumoraler und unerwünschter Arzneimittelwirkung auf. Das klinisch relevante Nebenwirkungsspektrum erstreckt sich auch auf den Bereich des dermatologischen Fachgebietes. Zumeist kann dann die TKI-Therapie durch ein gutes interdisziplinäres Management, zumeist wie geplant fortgeführt werden, ohne effektivitätslimitierende Dosisreduktionen vornehmen zu müssen.

Nach den relativ gut den publizierten Studiendaten entwickelt jeder dritte bis vierte Patient klinisch relevante makulopapulöse Exantheme oder Hand-Fuß-Syndrome. Farbveränderungen der Haut und Haare oder reversibler Haarausfall sind etwas seltener und korrelieren unserer Ansicht nach nicht mit dem Auftreten der anderen Nebenwirkungen. Eine signifikante Korrelation zwischen dem Schweregrad des Hand-Fuß-Syndroms und dem Auftreten von Alopezie und Stomatitis wurde kürzlich berichtet.

In den ersten 6 Wochen der Behandlung treten v. a. Stomatitis, makulopapulöse Exantheme und Hand-Fuß-Syndrome auf. Unter Sunitinib tritt das Hand-Fuß-Syndrom in der Regel etwas später auf als bei Sorafenib. Diese Frühphase der onkologischen Therapie ist besonders vulnerabel für nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche, weshalb hier eine besonders intensive Betreuung sinnvoll ist und ein sofortiger Therapiebeginn durch geeignete Maßnahmen sichergestellt werden sollte. Die Spätphase der Hautnebenwirkungen ist allgemein durch das Auftreten von Xerose und Pruritus, von Haut- und Haarverfärbungen sowie von Alopezie charakterisiert. Beim Auftreten einer TKI-induzierten Thrombopenie kann es zum klinischen Bild einer thrombozytopenischen Purpura kommen.

Hand-Fuß-Syndrome

Die klinisch bedeutsamste und zugleich recht charakteristische Nebenwirkung einer Therapie mit TKI sind flächige, zumeist recht schmerzhafte, oft mit diffuser Schwellung einhergehende Erytheme der Hand- und Fußflächen. Diese auch als palmoplantare Dysästhesien bezeichneten, symmetrischen Hautreaktionen können auch mit Kribbeln und Brennen einhergehen. Eine Blasenbildung tritt bei besonders schweren Formen des Hand-Fuß-Syndroms auf. Der bevorzugte Befall der durch Druck oder anderweitig mechanisch belasteten Areale ist klinisch wesentlich und bedingt die Empfehlung zur Unterlassung aller die Hände mechanisch belastender Arbeiten im Behandlungszeitraum. Zytostatika- und TKI-induziertes Hand-Fuß-Syndrom In früheren Jahren wurden Hand-Fuß-Syndrome v. a. unter Infusionstherapie mit Zytostatika wie Capecitabine (28–74%), pegyliertem liposomalem Doxorubicin (3,2–48%) oder Cytarabine (19,7%) beobachtet. In den letzten Jahren rückten die Tyrosinkinaseinhibitoren als Auslöser immer mehr in den Vordergrund,. wobei ein stärker hyperkeratotischer Aspekt und eine relative Bevorzugung der Plantarregion bei TKI-induziertem Hand-Fuß-Syndrom typisch sein soll. Als Differenzialdiagnosen des Hand-Fuß-Syndroms können je nach klinischer Konstellation GvHD („graft versus host disease“), Erythema exsudativum multiforme, Pannikulitiden, Vaskulitiden, Erythromelalgie, septische Embolien, chemotherapieinduziertes Raynaud-Syndrom oder akrale Bleomycin-Toxizitäten infrage kommen. Eine standardisierte Prophylaxe oder Behandlung der Hand-Fuß-Syndrome ist bislang nicht etabliert, kontrollierte Therapiestudien existieren nicht. Alle Empfehlungen basieren daher auf reiner Empirie und beinhalten auch physikalische Maßnahmen wie Meiden von hohen Temperaturen, exzessivem Sport, mechanischer Belastung der Handflächen und Fußsohlen, eng anliegender Kleidung und drückendem Schuhwerk. Bei schweren Verlaufsformen des HFS wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren und die assoziierte Therapie zu unterbrechen. Nach Rückgang der Symptome auf Schweregrad 1 ist in der Regel ein erneuter Therapieversuch möglich. Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung des TKI-Präparats sind gut evaluierte Therapiemöglichkeiten, führen sie doch zumeist innerhalb von 1–4 Wochen nach Absetzen des TKI zu einer Abheilung der Hand-Fuß-Syndrome. Nach allgemeinen Empfehlungen sollte der TKI mit reduzierter Dosis und auch erst dann wieder gestartet werden, wenn das Hand-Fuß-Syndrom abgeklungen ist. In Studien konnte gezeigt werden, dass ein Fortsetzen mit gleicher Dosierung zum Rezidiv geführt hat. Da jedoch eine Fortsetzung der TKI-Therapie aus onkologischer Sicht sehr wünschenswert ist, sollte diese Option möglichst hintangestellt und alles darangesetzt werden, die TKI nicht zu unterbrechen.

Weitere kutane Reaktionsmuster

Neben den Hand-Fuß-Syndromen treten makulopapulöse Exantheme, Mukositis, Farbveränderungen der Haut und Haare, Alopezie, unspezifische Gesichtsrötung, Xerose und Pruritus auf. Das makulopapulöse Exanthem tritt zumeist nach 2 Wochen Behandlungsdauer im Bereich des Rumpfes und auch der Extremitäten auf. In der Frühphase kann es zum Auftreten von Mukositiden, insbesondere Stomatitis, kommen. Unter der Behandlung mit TKI kommt es häufig zu einer Ausdünnung und Kräuselung der Haare, auch Grau- und Gelbverfärbungen der Haare sind gehäuft beschrieben. Ursächlich hierfür ist eine Inhibition der Tyrosinkinase c-kit, da c-kit eine regulatorische Funktion für die Pigmentierung von Haut und Haaren besitzt . Unter Sunitinib kann dies in einem geradezu zebraartig scheckigen Aussehen des Haarkleides resultieren. Unter Sunitinib kann es zu einer teils ausgeprägten Gelbverfärbung der Haut kommen, die im Unterschied zu einer Hyperbilirubinämie nicht mit einer Gelbverfärbung der Skleren einhergeht. Vergleichbare Hautveränderungen sind unter Sorafenib nicht beschrieben. Ursächlich hierfür ist die gelbe Farbe des aktiven Metaboliten von Sunitinib, der sich kutan ablagert und die Haut gelb färbt.. Weiterhin können Juckreiz und unspezifischen Gesichtserytheme auftreten. 

Während einer Therapie mit Sorafenib kommt es an der Haut am häufigsten zu:

  • makulopapulösem Exanthem (40%),
  • Hand-Fuß-Syndrom (HFS, 30%)
  • Pruritus (19%),
  • Gesichtserythem (15%) und
  • reversiblem Haarausfall (15%).

Eine schwere Ausprägung der genannten Nebenwirkung ist bei 6% der Patienten mit HFS zu erwarten, was im Verlauf zur Beeinträchtigung der täglichen Aktivität führt. Anders als beim HFS als Folge einer Chemotherapie mit z. B. Capecitabine oder liposomal verkapseltem pegyliertem Doxorubicin ist das HFS durch Sorafenib klinisch vielmehr durch ein stärker hyperkeratotisches Erscheinungsbild gekennzeichnet. Das Exanthem tritt zumeist nach 2 Wochen Behandlungsdauer im Bereich des Rumpfes und auch der Extremitäten auf. Im Allgemeinen sind die kutanen Nebenwirkungen gut kontrollierbar und führen nur selten zu einem Therapieabbruch. Unter einer Behandlung mit Sorafenib wurde zudem das Auftreten von epithelialen Hauttumoren beschrieben, die klinisch und histologisch ein Spektrum von aktinischen Keratosen, Keratoakanthomen, atypischen Keratoakanthomen und kutanen Plattenepithelkarzinomen sowie in seltenen Fällen von Basalzellkarzinomen repräsentieren In einzelnen retrospektiven Fallserien wurde eine Inzidenz von 6–7 % geschätzt, die in prospektiven Studien überprüft werden muss. Diese epithelialen Hauttumoren zeigen eine sehr gute Prognose. Eine Metastasierung oder Lokalrezidive nach operativer Entfernung sind nicht beschrieben, eine spontane Regression ist möglich, insbesondere nach Absetzen der Sorafenibtherapie. Das Auftreten von epithelialen Hauttumoren ist wahrscheinlich auf die Beeinflussung der Tyrosinkinase BRAF durch Sorafenib zurückzuführen.

Während einer Therapie mit Sunitinib ist eine der bedeutsamsten kutanen Nebenwirkungen ebenso wie bei Sorafenib das HFS mit etwa 20% betroffenen Patienten [12]. Hinsichtlich der klinischen Symptomatik und der Prophylaxe und Therapie ergeben sich im Vergleich zu Sorafenib keine relevanten Unterschiede. Anders als bei Sorafenib kann das HFS unter Sunitinib auch erst später im Verlauf der Behandlung manifest werden.Auch Hautreaktionen wie ein makulopapulöses Exanthem („rash“ ) sowie Pigmentverschiebungen an Haut und Haaren werden bei etwa 20% der Patienten beobachtet. Sunitinib kann zu bullösen Hautreaktionen und symmetrischen akralen Erythemen führen, typischerweise nach 3- bis 4-wöchiger Behandlung. Zudem sind transiente gelbliche Haut- und Haarentfärbungen beschrieben. Ein Gesichtsödem wird bei der Hälfte der Patienten beobachtet, besonders periokulär.Sunitinib und andere Blocker der Tyrosinkinase c-kit führen häufig zu einer Hypopigmentierung der Haare oder Haut, was wahrscheinlich auf eine Beeinflussung des Rezeptors auf den Melanozyten der Haarwurzel zurückzuführen ist. Die intensive Gelbverfärbung der Haut unter Sunitinib ist durch einen Metaboliten des Sunitinib verursacht, der eine gelbe Eigenfarbe aufweist. Eine Therapie ist hier nicht möglich.

BCR-ABL-/c-KIT-Inhibitoren

Zu dieser Substanzklasse zählen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib. Diese Inhibitoren hemmen die Tyrosinkinasen von ABL und ABL-verwandten Genen (ARG), den PDGFR-alpha und -beta sowie von c-KIT. Als kutane Nebenwirkung findet sich auch bei diesen Substanzen häufig ein makulopapulöses Arzneiexanthem. Darüber hinaus wurde insbesondere bei Imatinib die Ausbildung oberflächlicher Ödeme, v. a. im Gesichtsbereich und weniger häufig an den Unterschenkeln, berichtet. Diese Nebenwirkung ist dosisabhängig und kann eine Dosisreduktion erforderlich machen. Aufgrund der c-KIT-Blockade in melanozytären Zellen kann es zu einer Hypopigmentierung von Haut und Haaren kommen. Dies wurde besonders bei Imatinib berichtet.

Kutane Nebenwirkungen von BCR-ABL-/c-KIT-Inhibitoren 
  • makulopapulöses Exanthem (sehr häufig, > 10 %)
  • periorbitale Ödeme (sehr häufig, > 10 %), nur Imatinib
  • Xerosis cutis/Pruritus (häufig, > 1 %)
  • Lichtempfindlichkeit (häufig, > 1 %)
  • Alopezie (häufig, > 1 %)
  • Pigmentierungsstörungen (häufig, > 1 %)
  • Pusteln/Follikulitiden (gelegentlich, > 0,1 %)
Die Häufigkeit kutaner Nebenwirkungen während einer Behandlung mit Imatinib wird mit 10–89% angegeben. Neben einem makulopapulösen Exanthem. und periorbitalen Ödemen kommt es auch regelmäßig zu einem Pruritus. Als Ursache für die Neigung zu Ödemen wird die Hemmung von c-kit angenommen, da dieses Protein eine regulatorische Funktion des interstitiellen Flüssigkeitshaushalts aufweist. chwere Exantheme wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden beschrieben. Zudem können Pigmentveränderungen mit Hypo- und Depigmentierungen auftreten, insbesondere bei Dunkelhäutigen. Ebenso wurde von photosensibilisierenden Effekten, einer paradoxen Hyperpigmentierung, lichenoiden Exanthemen und einer Porphyria cutanea tarda berichtetDie Intensität und Häufigkeit der kutanen Nebenwirkungen sind dosisabhängig, bei einer Tagesdosis von mehr als 400 mg kommt es zu einer Zunahme der Toxizität. Eine Dosisreduktion ist bei zumeist eher mildem Schweregrad der Hauttoxizität nicht erforderlich, sollte aber bei ausgeprägter Symptomatik in Erwägung gezogen werden, selbst wenn die Tagesdosis dann unter 400 mg liegt .

BRAF- und MEK-Inhibitoren sind neu entwickelte, zielgerichtete Substanzen. Sie werden in der Therapie bösartiger Tumoren wie dem malignen Melanom eingesetzt.

Kutane Nebenwirkungen sind bei beiden Substanzklassen häufig. Dazu gehören entzündliche Nebenwirkungen wie makulopapulöse und papulopustulöse Exantheme, Hand-Fuß-Syndrome, Pannikulitiden, Paronychien, Photosensitivierung und Radiosensitivierung. Als Klasseneffekt der BRAF-Inhibitoren sind Keratinozyten- und Melanozytenproliferationen zu nennen, die sich als palmoplantare Kallus-artige Hyperkeratosen (im Rahmen des Hand-Fuß-Syndroms), Verruca- oder Akanthom-artige Knoten, follikuläre Hyperkeratosen, Morbus-Grover-artige Hyperkeratosen oder Keratoakanthome bzw. Plattenepithelkarzinome äußern können. Bei den Melanozytenproliferationen handelt es sich um die Entwicklung atypischer melanozytärer Nävi mit Übergang in Zweitmelanome. Darüber hinaus sind Haarveränderungen und eine Xerosis cutis bekannt.

BRAF-Inhibitoren

Die beiden BRAF- inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib sind zugelassen zur Therapie des BRAF-mutierten inoperabel metastasierten malignen Melanoms. BRAF-Inhibitoren blockieren selektiv das an der Position 600 mutierte BRAF-Molekül und haben einen geringen aktivierenden (paradoxen) Effekt auf das nichtmutierte BRAF und damit den physiologischen (nichtmutierten) Signalweg. Zu den häufigen kutanen Nebenwirkungen gehören in 30–40 % der Patienten makulopapulöse Arzneiexantheme und in 10–20 % der Patienten das Hand-Fuß-Syndrom analog zu Multikinaseinhibitoren. Daneben wurden in einzelnen Fällen schwere Varianten von Arzneiexanthemen wie die toxisch epidermale Nekrolyse oder das DRESS-Syndrom („drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“) sowie Pannikulitiden ähnlich einem Erythema nodosum berichtet. Durch die paradoxe Aktivierung des nichtmutierten BRAF kann es in Zellen, die weitere Mutationen wie NRAS-Mutationen tragen, zu einer Zellproliferation kommen. Dies äußert sich insbesondere in der Haut durch Keratinozytenproliferationen, welche in ca. 30 % der Patienten in den ersten 3 Therapiemonaten mit einem Maximum im 2. Therapiemonat auftreten. Sie können sich klinisch als follikuläre Hyperkeratosen (im Sinne einer Keratosis pilaris), als multiple verrukiforme Papeln (histologisch mit dem Aspekt akantholytischer Dyskeratosen, vereinbar mit einem M. Grover), als vereinzelte verrukiforme Akanthome (im Sinne von seborrhoischen Keratosen oder Verrucae vulgares), als Keratoakanthome oder als Plattenepithelkarzinome und in seltenen Fällen als Basalzellkarzinome äußern. Derselbe Mechanismus scheint auch bei Veränderungen der Melanozyten eine Rolle zu spielen. So wurde sowohl die Veränderung bestehender als auch die Entstehung neuer melanozytärer Nävi unter Vemurafenib-Therapie dokumentiert, insbesondere kommt es zur Enstehung von BRAF-nichtmutierten Zweitmelanomen.

Nebenwirkungen von Inhibitoren des mutierten BRAF:

  • makulopapulöses Exanthem (sehr häufig, > 10 %)
  • Lichtempfindlichkeit (sehr häufig, > 10 %)
  • epitheliale Hauttumoren (sehr häufig, > 10 %)
  • Alopezie (häufig, > 1 %)
  • Hand-Fuß-Syndrom (häufig, > 1 %)

Prävalenz typischer kutaner Nebenwirkungen von BRAF-Inhibitoren:

  • Makulopapulöse Exantheme: Vemurafenib 41 %, Dabrafenib möglich
  • benigne epitheliale Tumore: Vemurafenib häufig, Dabrafenib 49 %
  • Plattenepithelkarzinom der Haut: Vemurafenib 18-31 %, Dabrafenib 7-11 %
  • Morbus Grover-artige Dermatisen: Vemurafenib möglich, Dabrafenib 27 %
  • Veränderungen der Haare: Vemurafenib 8-36 %, Dabrafenib 17-20 %
  • Pannikulitiden: Vemurafenib selten, Dabrafenib selten
  • Photosensitivität/Dermatitis solaris: Vemurafenib 41-52 %, Dabrafenib selten
  • plantare Hyperkeratosen: Vemurafenib 9-10 %, Dabrafenib 20 %
  • Pruritus: Vemurafenib häufig, Dabrafenib selten
  • sekundäre Primäremelanome: Vemurafenib 2 %, Dabrafenib selten
Eantheme

Exantheme treten bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb der ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Sie können klinisch erythematös, makulopapulös, selten auch papulopustulös imponieren und an unterschiedlichen Körperregionen auftreten. In den meisten Fällen kommt es zunächst zu einem Gesichtserythem, im weiteren Verlauf meist mit Ausbreitung auf das gesamte Integument. Eine systematische histologische Untersuchung ist bislang nicht erfolgt. Die Schwere der Exantheme ist dabei klar dosisabhängig, eine mukosale Beteiligung in Form eines Steven-Johnson-Syndroms oder eine Blasenbildung und Ablösung der Epidermis wie bei einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) ausgesprochen selten. Die Schwere der Exantheme ist dosisabhängig. Auch das Auftreten eines DRESS („drug rash with eosinophilia and systemic symptoms“)-Syndroms mit papulopustulösem Exanthem, Schüttelfrost, Eosinophilie, Kreatinin- und Transaminasenanstieg wurde unter Therapie mit Vemurafenib beschrieben. Neben dem DRESS-Syndrom wurde auch über das Auftreten einer akuten immunallergischen interstitiellen Nephritis (1,5-facher Kreatininanstieg, milde Proteinurie) in Kombination mit einem generalisierten Exanthem berichtet.

Photosensibilisierung
Eine der problematischen Nebenwirkungen, die fast ausschließlich unter Vemurafenib auftritt, ist die Photosensitivierung. So können schwere solare Dermatitiden auch hinter Glas, z. B. am Handrücken beim Autofahren, beobachtet werden. Dazu passend konnte UV-A als der auslösende Bestandteil des UV-Lichts identifiziert werden. Die phototoxische Wirkung tritt dabei innerhalb 24 Std. auf. Dabrafenib unterscheidet sich im chemischen Aufbau von Vemurafenib, auch wenn es sich bei beiden Substanzen um polyzyklische Substanzen handelt. Ob die chemische Struktur mit der Photosensitivierung zusammenhängt ist jedoch nicht geklärt. Es wurde auch ein Protophorphyrin- bzw. Vitamin-B3-/Niacinamid-abhängiger Mechanismus vorgeschlagen, allerdings wurden in die Untersuchungen keine Dabrafenib-behandelten Patienten als Kontrolle eingeschlossen.

Pannikulitis

Verschiedene entzündliche Hautveränderungen werden unter Therapie mit BRAF-Inhibitoren beschrieben. Neutrophile Pannikulitiden scheinen vor allem bei Frauen an den Streckseiten der Arme und Beine aufzutreten. Der Schweregrad variiert von weitgehend schmerzlosen subkutanen erythematös lividen Nodi bis hin zu schmerzhaften Nodi mit Arthralgien und Gelenkschwellungen und daraus resultierender Bewegungseinschränkung. Histologisch zeigt sich eine lobuläre neutrophile Pannikulitis mit nicht verkäsenden Granulomen, teils auch mit Vaskulitis der kleinen Gefäße. Als Sonderform der Pannikulitis wurden auch Fälle von Erythema nodosum berichtet, darüber hinaus von granulomatösen Entzündungen und von Sweet-Syndromen.

Haarveränderungen/Alopezie

Es kommt unter Therapie bei einem Großteil der Patienten zu diffusem Haarausfall, der nach Beendigung der Therapie voll reversibel ist. Ein vollständiger Verlust der Haare wurde bisher nicht beobachtet. Weiterhin zeigen sich bei einigen Patienten Veränderungen der Haarstruktur (Lockenbildung, Rauigkeit/Stumpfheit) oder auch der Haarfarbe.

Keratinozytenproliferationen/Hyperkeratosen

Die typischen palmoplantaren Hyperkeratosen sind – das zeigt das Verteilungsmuster – klar friktionsinduziert. Sie treten im Durchschnitt 6 Wochen nach Therapiestart auf. Ähnlich dem Sorafenib-assoziierten Hand-Fuß-Syndrom. können sie mit einer Entzündung beginnen, dann stehen Kallus-artige Hyperkeratosen im Vordergrund mit eher dezentem entzündlichem Begleiterythem. Einige Patienten berichten über Dysästhesien in den betroffenen Arealen.

Milien sowie Keratosis pilaris sind weitere häufige Nebenwirkungen, die in die Gruppe der follikulären Hyperkeratosen eingeordnet werden können und sich histologisch nicht von den Effloreszenzen unterscheiden, die wir außerhalb der BRAFi-Therapie kennen. Milien können in Kombination mit größeren epidermalen Zysten im Bereich des Gesichtes auftreten, dann findet sich zuweilen ein akneiformes Bild mit zum Teil Übergang auf den Körperstamm. Die Keratosis pilaris zeigt sich typischerweise im Bereich der Streck- oder Außenseiten der oberen und unteren Extremitäten, kann aber auch flächenhaft das ganze Integument betreffen.

Eine der häufigsten BRAF_Inhibitoren-induzierten Hautnebenwirkungen sind sicherlich die Keratinozytenproliferationen. Dabei treten verruciforme Effloreszenzen, aber auch aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinome auf. Für Letztere konnte gezeigt werden, dass sie vorwiegend etwa 8 bis 10 Wochen nach Beginn der BRAF-Inhibitor-Therapie auftreten [23]. Histologisch imponieren die Plattenepithelkarzinome oft Keratoakanthom-artig. Die verruciformen Keratosen weisen histologisch Kriterien wie vulgäre Warzen auf. Auch die auf humane Papillomaviren (HPV) hinweisenden Koilozyten sind für eine virale Genese suggestiv, auch wenn bislang keine Virus-DNA-Sequenzen identifiziert werden konnten. Daneben entwickeln einige Patienten verruciforme Effloreszenzen, die histologisch eine suprabasale Akantholyse aufweisen und je nach Anzahl in die Gruppe der warzigen Dyskeratome oder Morbus-Grover-artigen Hauteffloreszenzen eingruppiert werden können. 

Neben epithelialen Tumoren können unter BRAF-Inhibition auch melanozytäre Tumore auftreten. Neben eruptiven melanozytären Nävi und Farbveränderungen in bereits bestehenden Nävi wurden insbesondere Zweitmelanome beschrieben, die im Median 8 Wochen nach Therapiebeginn auftreten. Dabei wiesen alle dysplastischen Nävi und Zweitmelanome molekularbiologisch einen BRAF-Wildtyp auf. Pathogenetisch wird eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen diskutiert. Histologisch sind sie vor allem durch eine ausgeprägte pagetoide Durchsetzung der Epidermis mit Einzelmelanozyten gekennzeichnet. Die histologische Herausforderung ist dabei, zwischen aktivierten melanozytären Nävi und einem Zweitmelanom zu unterscheiden.

MEK-Inhibitoren

MEK-Inhibitoren blockieren die nicht mutierte Form des MEK, d. h., durch eine MEKi-Therapie wird der MAPK-Signalweg sowohl in den Tumorzellen als auch in den normalen Körperzellen herunterreguliert. Die häufigste kutane Nebenwirkung dieser Substanzklasse stellt das papulopustulöse (akneiforme) Exanthem bei 80–93 % der Patienten dar. Klinisch tritt das Exanthem bevorzugt im Gesicht und oberhalb der Gürtellinie auf. Histologisch zeigen sich ein perifollikuläres, oberflächliches entzündliches Infiltrat sowie eine neutrophile suppurative Follikulitis. Weitere kutane Nebenwirkungen umfassen Paronychien, Xerosis cutis und Pruritus sowie Alopezie. Insgesamt ähnelt das klinische Bild den Nebenwirkungen unter einer EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-Inhibitor-Therapie. Die Erklärung der klinischen Ähnlichkeit beider Substanzklassen bezüglich ihrer kutanen Nebenwirkungen liegt darin begründet, dass in beiden Fällen der MAPK-Signalweg inhibiert wird, wenn auch an unterschiedlichen Angriffspunkten. Ebenso wie bei EGFR-Inhibitoren kommt es nach Absetzen der Therapie rasch zu einer Besserung.Im Verlauf einer Therapie mit MEKi ist die Komplikation durch eine Superinfektion besonders relevant. Aufgrund der ähnlichen Pathogenese eignen sich die Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie der Hautnebenwirkungen somit gleichermaßen für EGFR-Inhibitoren wie für MEK-Inhibiotren.

Kutane Nebenwirkungen von MEK-Inhibitoren (Substanzen: Selumetinib, Cobimetinib, Selumetinib, Trametinib, MEK 162)

  • papulopustulöses Exanthem (sehr häufig, > 10 %)
  • Xerosis/Pruritus (häufig, > 1 %)
  • Paronychien (häufig, > 1 %)
  • Fissuren/Rhagaden (häufig, > 1 %)

Prävalenz typischer kutaner Nebenwirkungen von MEK-Inhibitoren:

  • Makulopapulöse Exantheme: Trametinib 57 %, Mek 162 20-39 %
  • benigne epitheliale Tumore: Trametinib 10 %, Mek 162 37 - 60 %
  • Veränderungen der Haare: Trametinib 17 %, Mek nicht bek.
  • Pruritus: Trametinib nicht bek, Mek 162 5-23 %
Kutane Nebenwirkungen bei der Kombination BRAF-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren

Die Kombination von BRAFi und MEKi in der Therapie des metastasierten, BRAF-mutierten Melanoms scheint nach Phase-II-Studien einen synergistischen Effekt zu haben, was sich in einem höheren und längeren Ansprechen äußert. Daraufhin wurden mehrere klinische Phase-III-Studien initiiert, die unterschiedliche Kombinationen von BRAFi und MEKi testen, und es ist zu erwarten, dass diese BRAFi-plus-MEKi-Kombination die Monotherapie in Kürze ersetzen wird.

Es Hinweise, dass eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitoren unter bestimmten Bedingungen zu einer paradoxen Aktivierung des Signalwegs in normalen Zellen führt. Davon sind insbesondere Keratinozyten betroffen, was sich in unterschiedlichen Keratinozytenproliferationen äußert. Wenn jetzt der Signalweg unterhalb von BRAF durch den MEK-Inhibitor erneut geblockt wird, so ist zu erwarten, dass diese Nebenwirkung seltener auftritt. Genau das wurde auch in einer ersten Phase-II-Studie bestätigt: Patienten, die mit der Monotherapie Dabrafenib behandelt wurden, zeigten in 19 % kutane Plattenepithelkarzinome, in 30 % Hyperkeratosen und in 15 % Papillome. Unter der Kombination Dabrafenib plus Trametinib (in voller Dosierung) wurden diese Nebenwirkungen nur bei 7, 9 bzw. 4 % und damit deutlich seltener gesehen. Demgegenüber war die Häufigkeit von Exanthemen in beiden Therapieregimen mit 36 % unter Dabrafenib und 27 % unter Dabrafenib plus Trametinib vergleichbar

Trastuzumab

Der humanisierte monoklonale Antikörper ist spezifisch gegen den HER2-Tyrosinkinaserezeptor gerichtet. Nebenwirkungen treten insbesondere durch seine kardiotoxische Wrkung auf. Klinisch relevant ist die Inzidenz einer linksventrikulären Herzinsuffizienz bei 4–7 % der behandelten Patienten. In Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie kann die Inzidenz auf 13–27 % ansteigen.

Im Gegensatz zu Trastuzumab ist das kardiotoxische Potenzial von Lapatinib mit ca. 1,6 % deutlich geringer. Lapatinib ist ein dualer Kinaseinhibitor, der sowohl den EGFR als auch HER2 auf der Ebene der rezeptorassoziierten Tyrosinkinase hemmt. Ein Grund für die vergleichsweise geringe Kardiotoxizität im Vergleich mit Trastuzumab ist die fehlende ADCC und damit geringere Induktion von Apoptose. Die kutanen Nebenwirkungen werden durch den Anti-EGFR-Effekt induziert und sind mit anderen EGFR-Inhibitoren wie z. B. Gefitinib und Erlotinib vergleichbar.

Literatur

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Gutzmer et al: Kutane Nebenwirkungen von neuen medikamentösen Tumortherapien: Klinik und Management- Dtsch Arztebl Int 109, 133-140 (2012)

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Treudler et al: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen der Haut. Der Internist 53, 917-923 (2012)

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. Hautarzt 1/2014

Gutzmer et al: Risiko und Management von Nebenwirkungen zielgerichteter Therapien. Der Onkologe 10/2013


Kähler et al: Hautveränderungen durch „targeted therapies“ bei onkologischen Patienten: Kutane Nebenwirkungen zielgerichteter Therapie bei onkologischen Patienten. Der Hautarzt 60, 433-440 (2009)

Pföhler et al: Kutane Nebenwirkungen molekularer zielgerichteter Therapien. Hautarzt 59, 814–820 (2008)




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