Insuline und orale Antidiabetika 

Medikamentenallergene 

Insuline

Schweininsulin, Humaninsulin

Humaninsulin ist als Injektionslösung und -suspension im Handel. Es existieren schnell wirksame und retardierte Arzneiformen sowie Mischinsuline, die aus einem gewöhnlichen Insulin und einem Verzögerungsinsulin bestehen. Schweineinsulin ist als Injektionspräparat im Handel. Es steht als schnell wirksames Insulin, isophan-Insulin und Mischinsulin zur Verfügung.

Für die Verländerung der Wirkdauer von Normalinsulin stehen zur Verfügung

• Verzögerunginsuline (Zinkinsuline, NPH-Insulin (Verzögerungseffekt durch den Eiweißkörper Protamin), Isophan-Insulin)
• Depotinsulin
• Basalinsulin

Insulinanaloga

Kurz und rasch wirksame Insulinanaloga

• Inuslin aspart
• Insulin lispro
• Insulin glulisin

Langsamwirksame Insulinanaloga

• Insulin detemir
• Insulin glargine
• Insulin degudec

Allergologische Relevanz 

Allergische Reaktionen auf injiziertes Insulin waren über mehrere Jahrzehnte häufige Ereignisse, insbesondere, da bis in die 1970er Jahre nur ein Rinder-insulin zur Verfügung stand, welches sich in 3 Aminosäuren vom menschlichen Insulin unterschied, besser wurde diese Situation dann mit der Einführung des Schweininsulin, dass ich dann nur noch eine unterschiedliche Aminsäure hatte.

Seit der Einführung von hoch-gereinigtem rekombinanten Human-Insulin sind allergische Reaktione mit Insulin behandelten Diabetikern mittlerweile allenfalls nur noch seltene Ereignisse mit einer Prävalenz von unter 1 %. Es wurden einzelne wenige Fälle mit  Soforttypreaktionen (Urtikaria, Angioödeme, Blutdruckabfall und Dyspnoe) im unmittelbaren zeitlichen Zusammenhang mit einer Insulininjektion beobachtet, bestätigt durch positven Pricktest und Nachweis von spez. IgE-Antikörpern.

Neben den sehr seltenen systemischen Reaktionen gibt es etwas häufigere Lokalreaktionen im Bereich der Injektionsstelle. Die systemischen Reaktionen beginnen zumeist ebenfalls mit einer Reaktion (Rötung, Schwellung, Juckreiz) innerhalb von Minuten an der Injektionsstelle um dann auf den ganzen Körper überzugreifen, mit teils lebensbedrohlichen Reaktionen. Eine weitere Reaktionsform weist subkutane Knoten im Bereich der Injektionsstelle auf, die nach ca. 2 bis 12 Std auftreten, schmerzhaft sein können und für 2-3 Tage anhalten. Diese Reaktion wird als Typ IV-Reaktion benannt und kann mit einer intracutan-Testung bestätigt werden und in seltenen Fällen zu Lymphknotenschwellungen bis hin zu Serumkrankheits-artigen Reaktionen fortschreiten, auch Arthralgiforme Symptome (Gelenkschwellung und -schmerz) wurden in diesem Zusammenhang beschrieben.

Im Gegensatz zu nahezu allen anderen Medikamenten können Unverträglichkeitsreaktionen auf Insulin auch erst nach Jahren (bis hin zu 10 Jahren) auftreten, der Pathomechanismus dieser derartig verzögert auftretenden Reaktionen ist bisher jedoch nicht bekannt oder beschrieben.

Im Falle einer nachgewiesenen Insulin-Soforttypallergie kann eine spezifische Immuntherapie (Desensibilisierung) versucht werden, mit anschließender guter Verträglichkeit des Insulinpräparates. Dieses Vorgehen kann notwendig werden, wenn Patienten - allerdings in sehr seltenen Einzelfälle - gegen gleich mehrere Insulinpräparte reagieren. Im Falle einer fehlgeschlagenen Schnell-Desensibilisierung mit subkutanem Insulin kann dann diese Therapie mit intravenös verabreichtem Insulin versucht werden, da es sich gezeigt hat, dass diese Form der Insulin-Gabe auch dann toleriert wird, selbst wenn es zuvor zu lebensbedrohlichen Zuständen nach subkutanem Insulin problemlos toleriert wurde. Auch einzelne Fälle mit guter Verträglichkeit eines langsam und kontinuierlich subkutan verabreichten Insulinanaloga (Insulin lispro)  zur Desensibilisierung einer therapierefraktären allergischen Reaktion auf eine sämtliche Insulinvariationen (kurz- und langwirksame Insulinanaloga, Human- und Schweininsulin) wurde beschrieben.

Die Behandlung von Diabetikern mit tierischen Insulinpräparaten führt in den meisten Fällen zur Bildung von Immunglobulinen, die mit Insulin Immunkomplexe bilden. Diese Komplexbildung dürfte zu drei verschiedenen Reaktionen führen: 

• allergische Reaktionen 
• Neutralisierung der Insulinwirkung 
• Gefäßschäden (?) 

Am häufigsten werden allergische Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. Dabei treten Rötung, Schwellung, Juckreiz und Wärmegefühl auf. Der Höhepunkt dieser Symptomatik wird nach 24 bis 36 Stunden erreicht und klingt nach 2 bis 3 Tagen wieder ab. Diese Lokalreaktionen sind je nach Literatur stelle bei 5 bis 10 % bis hin zu 15-55 % aller insulinbehandelten Diabetiker nachweisbar. In erster Linie treten sie in Form lokaler Infiltrate auf (Arthus-Reaktion oder zellvermittelte Sensibilisierung), IgE-vermittelte Soforttypmechanismen sind selten. 

Für die gelegentlich im Bereich der Injektionsstelle auftretende Lipoatrophie und Lipodystrophie werden immunologische Mechanismen wie lokale Immunglobulinablagerungen, Komplementfixierung und lokale Freisetzung von Entzündungsmediatoren verantwortlich gemacht. 

Als systemische bzw. generalisierte Reaktion (die Angaben schwanken zwischen 0,1 und 2 %) kann eine Urtikaria auftreten. Sie kann mit allgemeinen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Angiödemen einhergehen. Ein schwerer anaphylaktischer Schock ist selten. Diese Reaktionen werden häufiger mit Insulin vom Rind als vom Schwein beobachtet.

So wurde eine anaphylaktische Reaktion mit Urtikaria, Angioödemen und Atemnot nach Injektion von Human-Insulin beobachtet, die Behandlung war zu diesem Zeitpunkt bereits über 5 Monate erfolgt, zuvor waren jedoch immer lokale Quaddeln and der Injektionsstelle aufgetreten, die jedoch ohne Therapie rückläufig waren. Im i.c.-Test (1:100) zeigten sich positive Reaktionen auf Human- und Schweineinsulin.  Bei einer weiteren Patienten traten ebenfalls nach einer Therapie über mehrere Monate mit rekombinanten humanem Insulin zunächst verstärke Lokalreaktionen, dann systemische anaphylaktische Reaktionen auf. Weitere ebenfalls humane Insulinprodukte verursachten die gleichen Unverträglichkeitsreaktionen. In der Hauttestung fanden sich sowohl Sensbilisierungen gegen humanes, wie auch Schweine- und Rinderinsulin, obwohl die Patientin letztere Insuline nie verabreicht bekommen hatte; dies legt eine Kreuzreaktionzwischen den verschiedenen Insulinen nahe. 

Die meisten allergischen Reaktionen, die für gereinigtes Human-Insulin beschrieben wurden, ereigneten sich bei Patienten, die zuvor zeitweise mit tierischem Insulin behandelt worden waren. Jedoch kann auch menschliches Insulin zur Bildung von Antikörpern führen. Meist sind die Titer jedoch niedriger als nach tierischem Insulin. 

Mehrere Patienten, die intermittierend mit tierischem Insulin behandelt worden waren und die generalisierte Reaktionen (Urtikaria, nicht-thrombozytopenische Purpura) entwickelt hatten, wurden über 3 Jahre beobachtet, nachdem sie humanes Insulin erhielten. Die schweren allergischen Reaktionen verschwanden dabei. 

Von mehreren Patienten wurde berichtet, dass die allergischen Reaktionen auf synthetisches humanes Insulin nicht durch das Insulin selbst, sondern durch Begleitstoffe hervorgerufen wurden. Gewöhnliche Bestandteile von Insulinlösungen sind Metacresol, Glycerin, Zink, Natriumphosphat, Phenol, Methylparahydroxybenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid und Protaminsulfat. In einem Falle wurde über eine generalisierte allergische Reaktinon auf den Zink-Zusatz beschrieben, nach Anwendung eines Zink-freien Insulin glusin-Analogen wurden dann keine weiteren Reaktionen mehr beobachtet.

Bei Patienten, die mit NPH-Insulinen behandelt werden zeigen sich relativ häufig (wohl bis zu 50 %) Sensibilisierungen gegen Protamin. Über pezifische IgE-vermittelte anaphylaktische Reaktionen wurde dagegen nur bei einzelnen  Patienten mit Allergie gegen NPH-Insulin, die durch den Protaminanteil ausgelöst wurden, berichtet. Protamin wird eingesetzt, um den Insulinmetabolismus zu verzögern, ist aus verschiedenen basischen Proteinen mit 30 Aminosäuren (67 % Arginin) aufgebaut und besitzt ein Molkulargewicht von 4,5 kDA.

Auch auf die Insulinanaloga sind einzelne Lokalreaktionen sowie generalisierte allergische Reaktionen beschrieben. Bei einem Patienten wurde nach einer initialen Lokalreaktion eine generalisierte Urtikaria ca. 10-16 Min. nach Insulin glargine-Injektion beobachtet. Die Diagnostik erbracht einen positiven Pricktest auf das Insulin glargine und lispro, Insulin Human- und Schweininsulin, negativ für Insulin aspartat und sämtliche Zusatzstoffe. Auch eine anaphylaktische Reaktion nach einem Insulinanaloga-Gemisch mit positven i.c.-Testungen auf Insulin glargine, lispro und asparat, humanem und Schweine-Insulin. Auch einzelne Fälle einer allergischen Reaktion auf das langwirksame Insulin detemir wurden beschrieben, sowohl in Form von lokalen Typ IV-Reaktionen (subkutane Knoten) als auch (lokalen) Soforttypreaktionen, generalisierte Reaktionen scheinen dabei jedoch zu fehlen. Einzig auf das kurzwirksame Insulin glulisin scheint bisher noch eine Ausnahme zu sein, da bisher noch keine Reaktionen beschrieben wurden.

Zwar werden Insulinalanaloga in der Therapie einer Insulinallergie auf Human- oder Schweininsulin eingesetzt, da Patienten nicht auf alle Insulin-Varianten gleichermaßen reagieren müssen. Jedoch kann mittleweile konstatiert werden, dass auch Insulin-Analoga nicht ein jedem Fall einer Insulinallergie eine sichere Ausweich-Alternative darstellen.

Diagnostik 

In der Diagnostik der Insulinallergie spielt der Intrakutantest eine entscheidende Rolle. Sowohl Früh- als auch Spätreaktionen können beobachtet werden. Bei Verdacht einer hochgradigen Sensibilisierung wird mit 0,04-0,1 E begonnen, evtl. sogar mit einem vorgeschalteten Pricktest. Neben dem Hormon sind alle Zusätze bei der Diagnostik zu berücksichtigen. Zur weiteren Eingrenzung der Spezifität sind auch andere Insulin-Präparate einzubeziehen. Der In-vitro-Nachweis von Insulin-Antikörpern kann mittels RAST (Ph.: Insulin-Schwein, Insulin-Rind, Human-Insulin) erfolgen. 

Prophylaxe und Therapie 

Lokalreaktionen können – vorsichtig – toleriert werden. Es kann sich auch um Vorboten einer systemischen Reaktion handeln. Antihistaminika können Lokalreaktionen lindern. 

Hochgereinigte Insuline haben sich als Alternative bei starken lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle eingebürgert. Sie werden auch bei der Insulinresistenz, die durch erhöhte Konzentration von Insulinantikörpern hervorgerufen wird sowie bei systemischer Insulinallergie verwendet. Allerdings wird ihr Nutzen vorsichtig beurteilt. So wird von generalisierten allergischen Reaktionen auch bei Verwendung von Monocomponent-Insulin berichtet. Die Häufigkeit allergischer Reaktionen dürfte aber geringer sein als bei den klassischen Insulinen, da mit MC-Insulin behandelte Patienten nach 1 bis 4 Jahren nur in 19 % der Fälle Antikörper aufweisen, während die Rate bei den klassischen Insulinen 82 % beträgt. 

Bei persistierenden Reaktionen, vor allem bei systemischen Symptomen, sollte das Präparat zu gewechselt werden, nach Möglichkeit durch Übergang auf humanes Insulin. Nur in Ausnahmefällen wird eine Schnelldesensibilisierung erforderlich – beginnend mit 0,01 E und Verdoppelung in 15-30minütigen Abständen bis zu erforderlichen Dosis. Diese vorgehensweise ist in Einzelfällen dokumentiet, zumeist erfolgreich bei Schweine- und Rinderinsulin, seltener bei humanem Insulin oder auch bei Protamin. 

Neuerdings können auch bei therapierefraktären Fällen einer Insulinallergie monoklonale Antikörper wie das Omalizumap eingesetzt werden oder eine Pankreastransplantation versucht werden.

Orale Antidiabetika

Biguanide (reduzieren die hepatische Glucosebildung):

Metformin

Allergologische Relevanz 

Allergische Reaktionen, die bei Biguaniden in seltenen Fällen beobachtet werden, bestehen im Auftreten von Dermatitis, Erythemen und Urtikaria; extrem selten kann es auch zu anaphylaktischem Schock kommen.

Sulfonylharnstoffe (fördern die Insulinsekretion aus den Betazellen)

• Glibenclamid
• Glibornurid
• Gliclazid
• Glimepirid

Allergologische Relevanz 

Alle Sulfonylharnstoffe können relativ häufig allergische Reaktionen hervorrufen. An der Haut äußern diese sich am häufigsten im Auftreten von Exanthemen (makulopapulös und morbilliform) und Urtikaria, seltener Pruritus, Erythemen, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythrodermie, exfoliative Dermatitis, Purpura mit und oder ohne Thrombozytopenie und Photosensibilisierung. Sehr seltene, aber oft tödliche verlaufende Reaktionen sind generalisierte allergische Reaktionen mit Exanthemen, Fieber, Gelenkschmerzen, Proteinurie und Gelbsucht. Ein häufig auftretender Flush ist vermutlich nicht allergisch verursacht. 

Bei 2-3 % der Patienten unter Therapie mit Chlorpropamid treten Hauteruptionen auf. Zu diesen gehören makulo-papulöse Exantheme, Photosensibilisierung, Erythema anulare, EEM, Erythema nodosum, lichenoide Reaktionen, Purpura und eine exfoliative Dermatitis. Eine Porphyrie wurde durch das Medikament ebenfalls ausgelöst. Nach Alkoholkonsum tritt bei bis zu 30 % der Patienten eine der Disulfiram-Wirkung ähnliche Reaktion mit Flush des Gesichts, Kopfschmerzen und Herzklopfen. 

Bei Glibenclamid traten Blasen und eine Cholestase zusammen auf. 

Kreuzallergien können zwischen Sulfonylharnstoffen, Diuretika und Probenecid auftreten.

Glinide (fördern die Insulinsekretion aus den Betazellen):

• Repaglinid
• Netglinid

Allergologische Relevanz

Bei Repaglinide ist ein makulo-papulöses Arzneimittelexanthem beschrieben, das nach einer Behandlungsdauer von 5 Tagen auftrat. Der durchgeführte Epikutantest war jedoch negativ. Glitazone (vermindern die periphere Insulinresistenz)

• Pioglitazon
• Rosiglitazon (außer Handel)

alpha-Glucosidase-Inhitiboren (hemmen die Verdauung von Kohlehydraten)

• Acarbose
• Miglitol (außer Handel)

Allergologische Relevanz

Bei Acarbose sind keine allergischen Reaktionen beschrieben.

Gliptine (Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren/fördern die Insulin-Sekretion aus den Betazellen und vermindern die periphere Insulinresistenz)

• Linagliptin
• Saxagliptin
• Sitagliptin
• Vildagliptin

Inkretin-Mimetika (fördern die Insulin-Sekretion aus den Betazellen und vermindern die periphere Insulinresistenz)

• Exenatide
• Liraglutid

SGLT2-Hemmer (födern die Ausscheidung von Glucose in der Niere, indem sie die Reabsorption über den Transporter SGLT2 hemmen

• Dapaglifozin
• Canaglifozin

Amylinomimetika (vermindern die Glucagonsekretion)

• Pramlintid????

Literatur: 7, 8, 9, 12 

Fernández et al: Allergy to human insulin. Allergy 58: 1317 (2003) 

Baur et al: IgE-mediated allergy to recombinant human insulin in a diabetic. Allergy 58, 676-678 (2003)

Wechseljahre Speicheltest  Coenzym Q10 Test  Zecken Test  Blutzuckertest  Herzgesundheits-Test  Test zur Risikoabschätzung Metabolischen Syndrom (Blutzucker (HbA1c)