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Suchbegriffe zu diesem Artikel: Medikamentenallergene

(3.7.2015)

Biologicals

Medikamentenallergene

  • Infliximab - siehe auch unter "monoklonale Antikörper"
  • Alefacept (in USA u. Schweiz zugelassen, in Deutschland off-label-use)
  • Efalizumab - siehe auch unter "monoklonale Antikörper"
  • Adalimumab - siehe auch unter "monoklonale Antikörper, TNF-alpha-Antagonisten"
  • Golimumab - siehe auch unter "monoklonale Antikörper, TNF-alpha-Antagonoisten"
  • Ustekinumab - siehe auch unter "monoklonale Antikörper"
  • Etanercept - siehe auch unter "TNF-alpha-Antagonisten"

Siehe auch unter "Monoklonale Antikörper"

Biologics sind eine in der Dermatologie seit dem Jahr 2004 verfügbare Medikamentengruppe zur Therapie der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis vulgaris und/oder Psoriasisarthritis. Sie stellen chimäre (human-murine) oder vollständig humane monoklonale Antikörper oder rekombinante Fusionsproteine dar. Die aktuell verfügbaren Biologics sind Zytokinantagonisten, die entweder den Tumornekrosefaktor α (TNF-α) oder die Interleukine IL-12 und IL-23 neutralisieren. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Biologics sind entweder bedingt durch ihre potenzielle Immunogenität als partielle Fremdproteine oder durch ihre direkte biologische Funktion, die in der Neutralisation der jeweiligen Zytokinaktivität besteht. Vor allem das erhöhte Risiko für schwer und häufig atypisch verlaufende Infektionen muss unter Biologic-Therapie besonders im klinischen Alltag beachtet werden.

Allergologie (Relevanz)

Hauptrisiko der Biologis sind schwer verlaufende und potenziell letale Infektionen.

Immunologische Reaktionen gegen die Biologics sind im Fall der monoklonalen Antikörper v. a. gegen den Idiotyp gerichtet, bei Etanercept möglicherweise gegen die Fusionsstelle der TNF-α-Rezeptor-Kette mit dem IgG1-Fc-Teil. Beide, Idiotyp und Fusionsstelle, stellen immunologische Neoantigene dar.

Die immunologischen Reaktionen lassen sich entsprechend der Klassifikation nach Coombs und Gell vornehmlich als lokalisierte urtikarielle oder systemische anaphylaktische Reaktionen (Typ I), lokalisierte Arthusreaktion oder als (systemische) Serumkrankheit (Typ III) einordnen. Entsprechend verschiedenen Berichten können sie auch einer T-Zell-vermittelten pathogenen Immunreaktionen (Typ IV) entsprechen. Teilweise überlappen die Grenzen zwischen den Reaktionstypen.

Mit Ausnahme von Infliximab ist das Risiko für anaphylaktische Reaktionen gering. Bei Letzterem steigt es bei Wiederbehandlungen nach einer die vorgegebenen Infusionsintervalle überschreitenden Therapiepause deutlich an. Dies wird unter anderem auf die Bildung Infliximab-spezifischer anaphylaktischer (IgE, IgG4) Antikörper zurückgeführt. Eine Wiederbehandlung mit Infliximab gilt daher als kontraindiziert und sollte medizinisch gut begründet und überwacht werden. Möglicherweise wird bei einer Subgruppe von Patienten die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab durch die gleichzeitige Gabe von Methotrexat (5 mg oder 7,5 mg/pro Woche) vermindert oder verhindert. Dies gilt grundsätzlich auch für die anderen TNF-α-Antikörper. Eine Kombination mit Methotrexat zur Verlängerung der Wirksamkeit sollte daher im Einzelfall entschieden werden. Die Wahrscheinlichkeit für anaphylaktoide Infusionsreaktionen durch Infliximab, die bereits bei der Erstapplikation möglich sind, kann durch eine kontrolliert langsame Infusion, die vorherige Applikation eines Antihistamins oder einen Glukokortikosteroidbolus vermindert werden.

Alle subkutan injizierten Präparate können zu unspezifischen Reaktionen an der Injektionsstelle führen. Diese zeigen sich in Form diskreter, flüchtiger Erytheme im Sinne einer toxisch-irritativen Dermatitis und sind in der Regel unbedenklich. Im Einzelfall sind aber auch hier spezifische immunologische Reaktionen möglich. Ihre diagnostische Differenzierung (Typ I/Anaphylaxie, Typ III/Arthusreaktion oder IV/T-Zell-vermittelt nach Coombs und Gell) kann durch allergologische Testungen (Prick-Testung, intradermale Injektion mit Sofort- und Spätablesung) erfolgen. Der direkte Nachweis präparatespezifischer Antikörper durch ELISA oder andere immunologische Nachweisverfahren wie Immundiffusion ist schwierig und Spezialfragestellungen vorbehalten.

Autoimmunartige Syndrome

TNF-α-Antagonisten induzieren die Bildung antinukleärer Antikörper (ANA) in bis zu 60% und dsDNS-Antikörper in 10–15% der Patienten. Das Risiko hierfür ist höher für die TNF-α-Antikörper als für Etanercept. Die genauen Entstehungsmechanismen und klinische Bedeutung der ANA-Induktion sind unklar.

Unter Therapie mit TNF-α-Antagonisten wurden weiterhin verschiedene autoimmunartige Erkrankungen beobachtet, wie das „lupus-like syndrome“ (LLS). Der Zusammenhang begründet sich hierbei auf die zeitliche Assoziation mit der TNF-α-Blockade, die allmähliche Rückbildung nach ihrem Absetzen und das mögliche Wiederauftreten bei Reexposition. Als möglicher Auslöser der vermuteten Autoimmunreaktionen wird eine infolge der TNF-α-Blockade überschießende IFN-α-Produktion diskutiert.

Grundsätzlich wird das LLS (Lupus-ähnliche Syndrom) als ein Krankheitsbild definiert, das die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR, früher American Rheumatism Association/ARA) für die Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes erfüllt. LLS tritt unter Therapie mit allen zugelassenen TNF-α-Antagonisten mit einer geschätzten Inzidenz von etwa 0,19% auf. LLS ist normalerweise vorübergehend und heilt im Regelfall nach Absetzen des TNF-α-Blockers innerhalb eines Jahres aus.

Von einem klassischen medikamenteninduzierten LE unterscheidet es sich durch das häufigere Auftreten von Fieber, Hautveränderungen, Antikörpern gegen dsDNS, Hypokomplementämie, Leuko- und Thrombozytopenie, während Anti-Histon-Antikörper oft fehlen. Eine IFN-α-Freisetzung unter TNF-α-Blockade ist als Pathomechanismus allgemein akzeptiert. Jedoch können unter der TNF-α-Blockade entgleiste bakterielle oder virale Infektionen autoimmunartige Krankheitssymptome hervorrufen.

Infliximab

Nach Einsatz von Infliximab können sowohl akute als auch verzögerte Infusionsreaktionen auftreten; etwa 5–10% der Patienten sind betroffen. In erster Linie könnenrasch auftretende eaktionen wie Urtikaria und Flush, die meist mit Kopfschmerzen, Hypotension und Dyspnoe vergesellschaftet waren, beobachtet werden. Die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab (ATI vom HACA-Typ) wird bei 6–61% der behandelten Patienten beobachtet. Sie korreliert mit einem erhöhten Risiko anaphylaktischer Reaktionen und einem geringeren klinischen Ansprechen. Wie gezeigt werden konnte, lässt sich durch eine begleitende immunsuppressive Therapie, z. B. mit Methotrexat, die Bildung der ATI und auch die Häufigkeit von Infusionsreaktionen reduzieren. Meist sind die Reaktionen nichtallergisch. IgE-vermittelte Reaktionen sind sehr selten und sollten insbesondere beim Auftreten von Atemwegsbeschwerden und generalisierten urtikariellen Hautveränderungen in Betracht gezogen werden. Eine verzögerte Reaktion ist sehr viel seltener. Sie kann innerhalb von 1–14 Tagen, meist jedoch nach 4–7 Tagen auftreten. Als verzögerte Reaktion zeigte sich, wie auch bei anderen TNF-alpha-Blockern, bei einigen Patienten eine leukozytoklastische Vaskulitis, die in der Mehrheit der Fälle nach Absetzen des Medikamentes vollständig rückläufig war. Nach Behandlung der Akutreaktionen kann eine Therapie mit Infliximab häufig fortgesetzt werden, wenn die Infusionsrate angepasst und eine Prämedikation verabreicht wird.

Alefacept

Kutane Nebenwirkungen des intramuskulär verabreichten Medikamentes umfassen Schmerzen, Rötung, Ödeme und Infektionen an der Injektionsstelle sowie Pruritus [1, 2]. Die Therapie dieser Veränderungen kann nur symptomatisch erfolgen. Ausgeprägtere kutane Nebenwirkungen sind unter Therapie mit Alefacept nicht beschrieben. Ein Absetzen des Präparates aufgrund kutaner Nebenwirkungen ist in der Regel nicht notwendig.

Efalizumab

Im Rahmen klinischer Studien wurde eine Vielzahl von kutanen Nebenwirkungen beobachtet, die in der Mehrheit der Fälle jedoch nur leicht- bis mittelgradig ausgeprägt waren. Zu den dosisabhängigen Nebenwirkungen gehören in erster Linie das Auftreten peripherer Ödeme und paradoxerweise das Auftreten bzw. die Verschlechterung einer Psoriasis sowie die Verschlechterung oder Erstmanifestation einer (Psoriasis-)Arthritis. Nach Absetzen des Medikamentes kommt es in 5% der Fälle zu einer Reboundreaktion. Im Rahmen klinischer Studien wurden in seltenen Fällen Hypersensitivitätsreaktionen wie Dyspnoe, Asthma, Urtikaria und Angioödeme beobachtet. Ferner kam es in Einzelfällen zum Auftreten makulopapulöser Exantheme, die wie die oben genannten Symptome zum Teil zum Abbruch der Therapie zwangen.

Etanercept

Die häufigsten, in der Regel mild bis moderat verlaufenden kutanen Nebenwirkungen sind bei dem TNF-alpha-Blocker Etanercept Schmerzen, Schwellung und Erytheme an der Injektionsstelle, die in der Regel nur symptomatisch behandelt werden müssen, durch Wechseln der Injektionsstellen günstig zu beeinflussen sind und nicht zum Therapieabbruch zwingen. Schwerwiegendere kutane Nebenwirkungen wurden in Einzelfällen beobachtet. Hierzu gehörten ein Lupussyndrom, eine eosinophile „cellulitis-like reaction“, granulomatöse Hautreaktionen, kutane Sarkoidose in Verbindung mit Erythema nodosum, lichenoide Arzneimittelreaktionen und die Entwicklung einer leukozytoklastischen Vaskulitis [4]. Diesen Nebenwirkungen kann nur durch ein Absetzen der Therapie entgegengewirkt werden. Ein Wechsel auf andere TNF-α-Blocker ist nicht zu empfehlen, da es unter diesen Medikamenten erneut zum Auftreten einer Vaskulitis kommen kann.

Adalimumub

Zu den kutanen Nebenwirkungen von Adalimumab gehören Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle, die im Rahmen einer klinischen Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis in 1,5–11% der Fälle beobachtet wurden, In Einzelfällen kam es nach wiederholter Adalimumab-Gabe zum Auftreten einer generalisierten Urtikaria mit begleitendem Quincke-Ödem, Blutdruckabfall und Dyspnoe bzw. zur Ausbildung einer Erythema-exsudativum-multiforme-artigen Hautreaktion. Wie bei anderen TNF-alpha-Blockern wurden auch durch Adalimumab ausgelöste, meist makulopapulöse Exantheme oder ein Lupussyndrom beobachtet. In derartigen Fällen ist neben der symptomatischen Therapie ein Absetzen des Medikamentes erforderlich.

Literatur

Prinz: Biologics. Neue Medikamente, neue Nebenwirkungen. Hautarzt 8/2010

Treudler et al: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen der Haut. Der Internist 53, 917-923 (2012)

Pföhler et al: Kutane Nebenwirkungen molekular zielgerichteter Therapien
. Hautarzt 59, 814-820 (2008)

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