Alles zur Allergologie
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(3.7.2015)

Monoklonale Antikörper

Medikamentenallergene

  • Abciximab - siehe unter "Thrombozytenaggregation, hemmende Stoffe"
  • Adalimumab - siehe unter "Biologicals"
  • Alemtuzamab
  • Basilixmab
  • Belimumab
  • Bevacizumab
  • Bimagrumab
  • Brentuximab vedotin
  • Certolizumab - siehe unter "EGFR-Inhibitoren"
  • Cetuximab
  • Daclizumab
  • Denosumab
  • Eculizumab
  • Efalizumab - siehe auch unter "Biologicals"
  • Golimumab - siehe unter "Biologicals"
  • Ibritumomab
  • Infliximab - siehe auch unter "Biologicals"
  • Ipilimumab
  • Mous Mab 250-182
  • Muromonab CD3
  • Matuzumab - siehe unter "Tyrosinkinase-Inhibitoren"
  • Natalizumab
  • Nimotuzumab - siehe unter "EGFR-Inhitiboren"
  • Nivolumab
  • Obinutuzumab
  • Ofatumumab
  • Omalizumap - siehe dort
  • Pavlivizumab
  • Panitumumab - siehe unter "EGFR-Inhibitoren"
  • Pembrolizumab
  • Pertuzumab (siehe unter "Tyrosinkinase-Inhibitoren")
  • Ranibizumab
  • Rituximab
  • Secukinumab
  • Siltuximab
  • Tocilizumab
  • Trastuzumab - (siehe unter "Tyrosinkinase-Inhibitoren")
  • Tremelimumab
  • Ustekinumab - siehe unter "Biologicals"
  • Vedolizumab

Allergologie (Relevanz)

Kutane Nebenwirkungen (NW) bei medikamentösenTumortherapien sind häufig (bis zu 34 % bei Multikinase-inhibitoren, bis zu 90 % bei EGFR-Inhibitoren und bis zu 68 % bei CTLA-4-Antikörpern).

EGFR-Inhibitoren

Der EGFR wird in vielen soliden Tumoren exprimiert. Seine Aktivierung fördert die Zellproliferation, Zellmotilität, Angiogenese und Metastasierung, hemmt aber die Apoptose (1).

Zur Tumortherapie werden funktionsinhibierende, gegen die extrazelluläre EGFR-Domäne gerichtete monoklonale Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) oder niedermolekulare, oral verabreichbare Inhibitoren der intrazellulären EGFR-Tyrosinkinase (Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib) als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie eingesetzt.

Die EGFR-Inhibitoren weisen im Vergleich zu konventionellen Chemotherapeutika, die in die RNA- und DNA-Synthese eingreifen, ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit geringer Hämatotoxizität auf. Da der EGFR auch in normaler Haut und im Haarfollikel exprimiert wird, werden unter EGFR-Inhibition drei klinisch bedeutsame Reaktionsmuster von Hauttoxizitäten beobachtet, die allesamt Substanzklasseneffekte darstellen. Häufigkeit, Art und Schwere der kutanen Nebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren variieren in Abhängigkeit von der Therapiedauer, dem verabreichten EGFR-Inhibitor und patientenbezogenen Faktoren wie Raucherstatus, Immunstatus und pharmakogenomischen Faktoren wie dem K-Ras-Mutationsstatus, die bisher allerdings nicht eindeutig definiert werden konnten.

Die früheste und häufigste kutane Nebenwirkung sind papulopustulöse, follikuläre Exantheme. In der englischsprachigen Literatur werden sie häufig als „rash“ (Hautausschlag) oder als „acneiform“ bezeichnet, im Gegensatz zur Akne treten aber keine Komedonen auf. Dieses immunologisch mediierte, oft stigmatisierende und schmerzhafte Exanthem tritt zunächst meistens in den ersten Behandlungswochen an Gesicht, Brust und oberer Rückenpartie auf, kann jedoch auch die gesamte freie Haut und den behaarten Kopf betreffen. Nach mehreren Wochen lässt der Eruptionsdruck langsam nach, so dass nach langfristiger EGFR-Inhibition auch ohne dermatologische Therapie meist nur mäßiggradige follikuläre Erytheme und Papeln verbleiben. Zum Schweregrad gibt es vom amerikanischen National Cancer Institute (NCI) im Katalog der Common Toxicity Criteria (CTC) eine Einteilung, zur Verlaufsbeurteilung des Exanthems existiert ein präziserer dermatologischer Schweregrad-Score. Auftreten und Schweregrad des papulopustulösen Exanthems sind assoziiert mit einer besseren Prognose und gelten als prädiktiver Indikator für das Ansprechen der Tumorerkrankung auf die EGFR-Inhibition. Nach Absetzen des EGFR-Inhibitors heilen die papulopustulösen Effloreszenzen in der Regel komplett ab. Als Residuen nach dem Auftreten massiver Entzündungsreaktionen sind einzelne Fälle von Vernarbungen oder perifollikulären Xanthomen beschrieben

Die zweite Gruppe klinisch bedeutsamer Nebenwirkungen beginnt schleichend, wird nach 1–2 Therapiemonaten bei vielen Patienten klinisch relevant und umfasst

  • Sebostase
  • epidermale Atrophie
  • Xerosis cutis
  • juckende Austrocknungsekzeme
  • Verletzlichkeit der Haut mit Rhagadenbildung insbesondere im Finger-, Zehen- und Fersenbereich

Die dritte wichtige Gruppe umfasst meist vom Nagelwall ausgehende, teils mit massiver Bildung von Granulationsgewebe einhergehende, schmerzhafte Nagelbettentzündungen (Paronychien) an Füßen und Händen (Abbildung 2), die nur circa 10–30 % der Patienten betreffen und daher einen infektiologischen Kofaktor vermuten lassen. In fast allen Abstrichen sind grampositive oder gramnegative Keime, manchmal ist auch Candida albicans nachweisbar.

Häufigkeit der kutanen Nebenwirkungen bei EGFR-Inhibitoren (Substanzen: Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Cetuximab, Panitumab)

  • papulopustulöses Exanthem (sehr häufig, > 10 %)
  • perifollikuläre Xanthome (gelegentlich, > 0,1 %)
  • Xerosis cutis/Pruritus (sehr häufig, > 10 %)
  • Eczema craquele (häufig, > 1 %)
  • Fissuren/Rhagaden (sehr häufig, > 10 %)
  • Paronychien (sehr häufig, > 10 %)
  • Hypertrichose (häufig, > 1 %)
  • Haarschaftanomalien (häufig, > 1 %)

Die Prophylaxe und Behandlung der Nebenwirkungen sollte auf Basis des Erfahrungswissens der individuellen Situation angepasst werden. Die Therapie des papulopustulösen Exanthems beruht auf seiner Ähnlichkeit mit Hauterkrankungen aus dem Formenkreis der Akne, insbesondere zur Akne papulopustulosa und der Rosazea. Leichte Verlaufsformen des papulopustulösen Exanthems können mit Metronidazol- oder Erythromycin-haltigen Externa behandelt werden. Bei mittelschweren Verlaufsformen haben sich eine Kombination aus Nadifloxacin-Creme und einem topischen Glukokortikosteroid, wie Prednicarbat-Creme, oder eine orale antibiotische Therapie (mit Tetracyclinen, Minocyclin oder Doxycyclin) bewährt. Dadurch wird das papulopustulöse Exanthem bei den meisten Patienten zufriedenstellend behandelt, so dass es vollständig abheilt oder sich auf Schweregrad I zurückbildet. Eine prophylaktische orale antibiotische Dauermedikation wird derzeit nicht allgemein empfohlen.

Cetuximab

Anaphylaktische Reaktionen nach Applikation von Cetuximab, einem chimären IgG1-MAB gegen EGFR, treten bei etwa 5% der Patienten häufig bereits während der ersten Infusion auf; in 50% der Fälle verlaufen sie schwer.  In einer Gruppe von 76 behandelten Patienten trat sogar bei jedem dritten eine Anaphylaxie auf. Bei den Patienten konnte ein präexistierender IgE-Antikörper gegen einen Anteil des MAB nachgewiesen werden, nämlich gegen das Oligosaccharid Galaktose-α-1,3-Galaktose. Diese Allergenstruktur findet sich in der schweren Kette des Fab-Anteils von Cetuximab. Es wird spekuliert, dass eine Sensibilisierung für Galaktose-α-1,3-Galaktose bei vielen Patienten bereits vor der ersten Medikamentengabe auf anderem Wege erfolgt, z. B. über Nahrungsmittel, die tierische Eiweiße enthalten, über Zeckenstiche oder aber über einen Parasitenbefall, z. B. mit Amöben.

Schweregradeinteilung von kutanen Nebenwirkungen (gemäß National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 4.03)
  papulopustulöses Exanthem makulopapulöses Exanthem Hand-Fuß-Syndrom  
Grad I
< 10 % der Körperoberfläche,mit oder ohne Juckreiz oder Hautempfindlichkeit
< 10 % der Körperoberfläche, mit oder ohne Symptomatik wie Pruritus, Spannungsgefühl oder Hautbrennen
geringe Hautveränderungen (z. B. Erythem, Ödem, Hyperkeratosen) ohne Schmerzen
 
Grad II
10–30 % der Körperoberfläche,mit oder ohne Juckreiz; Hautempfindlichkeit; mit psychosozialer Beeinträchtigung; mit Beeinträchtigungbei praktischen Tätigkeiten
10–30 % des Körpers mit oder ohne Symptomatik, im Alltag bei praktischen Tätigkeiten einschränkend
Hautveränderungen (z. B. Ablösung der Haut, Blasen, Bluten, Ödem oder Hyperkeratosen) mit Schmerzen; Beeinträchtigung bei praktischen Tätigkeiten
Grad III
> 30 % der Körperoberfläche;mit oder ohne Juckreiz oder Hautempfindlichkeit; Einschränkung der alltäglichen Selbstständigkeit; mit lokaler Superinfektion und der Indikation zu einer oralen Antibiose
> 30 % der Körperoberfläche mit oder ohne Symptomatik, Einschränkung der alltäglichen Selbstständigkeit
ausgeprägte Hautveränderungen (z. B. Ablösung der Haut, Blasen, Bluten, Ödem oder Hyperkeratosen) mit Schmerzen; Einschränkung der Selbstständigkeit
Grad IV
jegliche prozentuale Beteiligun der Körperoberffäche; mit oder ohne Juckreiz und Hautempfindlichkeit; mit ausgeprägter Superinfektion und der Indikation zu einer i.v. Antibiose; lebensbedrohliche Konsequenzen
   
Grad V            Tod    

Immuntherapie mit CTLA-4-Blocker

Das CTLA-4 ist ein Oberflächenprotein, das von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert wird und durch eine Bindung an die kostimulatorischen Moleküle B7-1 und B7-2 auf antigenpräsentierenden Zellen den Aktivierungsstatus der T-Zelle herabreguliert. Dieser Mechanismus ist unter physiologischen Bedingungen bedeutsam für die Unterbindung einer überschießenden, T-Zell-vermittelten Immunreaktion. In der Tumortherapie ist eine verstärkte T-Zell-vermittelte Immunreaktion gewünscht, sofern sie gegen die Strukturen der Tumorzellen gerichtet ist. Daher wurden zwei Antikörper zur Blockade von CTLA-4 entwickelt, um die antitumorale T-Zell-vermittelte Immunabwehr zu verstärkenNach der Bindung an kostimulatorische Moleküle wie CD80 führt es zu einer Herunterregulation der T-Zellen, stellt also einen negativen Rückkopplungsmechanismus dar. Die therapeutische Blockade mit monoklonalen Antikörpern führt zu einer dauerhaften Aktivierung der T-Lymphozyten, was idealerweise die gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion verstärkt.

Nach positiven Phase-III-Studien wurde im Juli 2011 der CTLA-4-blockierende Antikörper Ipilimumab zur Therapie des malignen Melanoms zugelassen. Tremelimumab befindet sich noch in der klinischen Prüfungsphase. Beide Substanzen zeigen ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum. Aufgrund des Eingreifens in die Regulationsmechanismen der T-Zell-vermittelten Immunantwort sind überschießende Immunreaktionen im Sinne von autoimmunologisch bedingten Entzündungen häufig, es kann es zu sog. „immune-related adverse events“ kommen. Diese betreffen bei 47–68 % der Patienten die Haut im Sinne eines makulopapulösen oder urtikariellen Exanthems, häufig mit Juckreiz. Bei 31–46 % der Patienten ist die Darmschleimhaut in Form einer Kolitis betroffen; typische Beschwerden sind Diarrhö. Eine Hepatitis (erkennbar an einer Erhöhung der Leberwerte) tritt bei 3–9 % der Patienten auf und eine Hypophysitis (gekennzeichnet durch Kopfschmerzen und Abgeschlagenheit) bei 4–6 %. Es wurden umfangreiche Algorithmen zum Vorgehen bei diesen z. T. bedrohlichen Nebenwirkungen erarbeitet. Bei schweren therapierefraktären Nebenwirkungen kann auch der Einsatz von Infliximab und ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Die Nebenwirkungen an der Haut treten in der Regel in Form eines Exanthems auf, das meist ein makulöses, makulopapulöses bis urtikarielles Bild zeigt und häufig von starkem Juckreiz begleitet ist. Für Ipilimumab wurden diese Hautveränderungen bei bis zu 68 % aller behandelten Patienten beobachtet, allerdings nur bei weniger als 5 % der Patienten im Schweregrad III. Das Exanthem tritt in der Regel 3–4 Wochen nach Gabe von Ipilimumab auf, kann jedoch auch sehr früh oder erst nach Therapieende beobachtet werden und sich nach jeder Ipilimumabgabe verschlechtern. Es verläuft in der Regel selbstlimitierend innerhalb der ersten 2–3 Therapiemonate und zwingt selten zu einer Therapiepause oder zum -abbruch.

Die Auswertung einer Phase-II-Studie zeigte für die Behandlung mit Tremelimumab, dass 24% der Patienten ein makulopapulöses Exanthem und 26% Juckreiz entwickelten

Literatur

http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Monoklonale%20Antik%C3%B6rper

Gutzmer et al: Kutane Nebenwirkungen von neuen medikamentösen Tumortherapien: Klinik und Management. Dtsch Arztebl Int 109, 133-140 (2012)

Treudler et al: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen der Haut. Der Internist 53, 917-923 (2012)

Gutzmer et al: Risiko und Management von Nebenwirkungen zielgerichteter Therapien. Der Onkologe 10/2013

Kähler et al: Hautveränderungen durch „targeted therapies“ bei onkologischen Patienten: Kutane Nebenwirkungen zielgerichteter Therapie bei onkologischen Patienten. Der Hautarzt 60, 433-440 (2009)

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