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Suchbegriffe zu diesem Artikel: Carboxylpeniclline

Penicillin 

Medikamentenallergene 

Natürliche Penicilline 

  • Penicillin G (Benzylpenicillin
  • Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin
  • Propicillin 

Penicillinasefeste Penicilline 

  • Methicillin 
  • Nafcillin 
  • Oxacillin 
  • Cloxacillin 
  • Dicloxacillin 
  • Flucloxacillin 

Aminopenicilline 

  • Mezlocillin 
  • Piperacillin 
  • Azlocillin 
  • Apalcillin 

Acylaminopenicilline 

  • Mezlocillin 
  • Piperacillin 
  • Azlocillin 
  • Apalcillin 

Carboxylpeniclline 

  • Carbenicillin 
  • Ticarcillin 
  • Temocillin 

Monobaktame 

  • Aztreonam 

Carbapeneme 

  • Imipenem 
  • Meropenem 

beta-Laktamase-Hemmer 

  • Clavulansäure 
  • Sulbactam 
  • Tazobactam 

Allergologische Relevanz 

Die Penicilline gehören zu den am häufigsten verordneten Antibiotika. Zugleich gehören sie zu den wichtigsten Arzneimittelallergenen. Penicilline sind für 20 - 55 % aller allergischen Medikamentennebenwirkungen und für 55 - 90 % aller Antibiotika-Nebenwirkungen verantwortlich. Aufgrund des längjährigen und weit verbreiteten Einsatzes gehören die Penicilline zu den allergologisch am besten untersuchten Substanzen. Pathogenetisch wurden klinische Reaktionen, die auf allen vier immunpathologischen Mechanismen nach Coombs und Gell basieren, beschrieben. 

Immunpathologische Mechanismen von verzögerten Reaktionen auf Penicilline 

Klassifikation n. Coombs u. Gell 

Art der Immunantwort 

Immunpathologisches Charakteristikum 

Klinische Sympotomatik 

Typ II 

IgG u. Fc-Rezeptor (FcR) 

FcR-abhängige Zelldestruktion 

Blutzelldyskrasie 

Typ III 

IgG und complement od. FcR 

Immunkomplexablagerung 

Vaskulitis 

Typ IV a 

Th1 (IFN-g) 

Monozytenaktivierung 

Ekzem 

Typ IV b 

Th2 (IL-5 u. IL4) 

eosinophilic inflammation 

Makulo-papulöse u. pustulöse Exantheme 

Typ IV c 

zytotosische T-Zellen 

CD4- oder CD8 mediierte Killerzellaktivierung 

Makulo-papulöse, bullöse u. pustulöse Exantheme 

Typ IV d 

T-Zellen (IL-8) 

Neutrophilenanlockung u. -aktivierung 

pustulose Exantheme 


Die natürlichen Penicilline (Penicillin G und V) lösen am häufigsten allergische Reaktionen vom Soforttyp aus. Penicillinsoforttypallergien manifestieren sich nach vorheriger Sensibilisierung meistens wenige Minuten nach Medikamenteneinnahme als urtikarielle Exantheme und/oder Angioödeme, zum Teil begleitet von lebensbedrohlichen respiratorischen -und/oder Kreislaufsymptomen. Lediglich in 10 % zeigen sich verzögerte Reaktionen in Form polymorpher Exantheme wie makulopapulöse Exantheme. Serumkrankheitsartige Symptome werden in ca. 2 - 4 % beobachtet. Zu beobachten sind diese Nebenwirkungen nach parenteraler Gabe häufiger auf als nach oraler Applikation, nach Penicillin G häufiger als nach Penicillin V. Nach oraler Einnahme sind schwere anaphylaktische Reaktionen zwar auch beschrieben, jedoch nur in seltenen Fällen. 

Aminopenicilline (Ampicillin, Amoxicillin) verursachen dagegen vermehrt verzögert auftretende Reaktionen in Form von makulopapulösen und morbilliformen Exanthemen. Sie entwickeln sich ohne wesentlichen Juckreiz etwa ab dem 5.- 14. Tag der Behandlung, in Einzelfällen nach bis zu 3 Monaten sowie nach vorheriger Sensibilisierung und Re-Exposition innerhalb von 72 Std. und können mehr als eine Woche nach Absetzen persistieren. Besonders häufig (bis 100 %) scheinen sie während einer gleichzeitigen infektiösen Mononukleose, Zytomegalie und lymphatischen Leukämie aufzutreten. Der Pathomechanismus ist noch nicht eindeutig geklärt und möglicherweise auch nicht ganz einheitlich. Verschiedene klinische Daten sprechen für eine T-Lymphozyten vermittelte Immunreaktion vom verzögerten Typ (Typ IV). Diese makulopapulösen oder morbilliformen Exantheme treten bei einer Reexposition mit dem auslösenden Medikament nur unregelmäßig auf und sind in der Regel harmlos. Vereinzelt kann es aber auch zu schweren Hautveränderungen kommen. Bei Schleimhautbefall, bullösen Dermatosen oder bei Fieber mit Beteiligung innerer Organe (sogenanntes Hypersensitivitätssyndrom) werden Reaktion vom verzögerten Typ sogar lebensbedrohlich. Im Gegensatz zu Penicillin G sind die Reaktionen nach Aminopenicillin abhängig von der Medikamentendosis und der Dauer der Anwendung. 

Cloxacilline weisen eine Kreuzreaktion mit Penicillinen auf, rufen aber im Gegensatz zu Ampicillin keine charakteristischen Exantheme hervor. Flucloxacillin löst selten eine primäre Penicillinallergie aus. Bei Piperacillin sind verzögert auftretende makulo-papulöse Exantheme beschrieben. 

Auch fixe Arzneimittelexantheme, EEM, SJS und TEN, Vaskulitiden, vaskuläre Purpura, vesikulöse und bullöse Exantheme, exfoliative Dermatitis, Erythema nodosum, Arthus-Reaktion und Baboon-Syndrom werden durch Penicilline verursacht. 

Bei beruflicher Exposition sind Kontaktallergien mit Typ IV-Sensibilisierungen beschrieben. 

Penicilline gehören zu den niedermolekularen Substanzen mit einem Molekulargewicht von 350 Dalton. Die Ausgangssubstanz für die Synthese der verschiedenen Penicilline ist die 6-Aminopenicillansäure, die aus einem beta-Laktam- und einem Thiazolidinringsystem, dem selber keine nennenswerte antibakterielle Wirkung zugeschrieben wird, besteht. Ausgehend von dieser Grundstruktur wurden durch Substitution an der 6-ständigen Aminogruppe des beta-Laktamringes die verschiedenen Penicilline entwickelt. Über eine Säureamidbindung werden unterschiedliche Seitenketten mit der 6-Aminopenicillansäure verbunden. Bei der Substitution mit Phenylessigsäure erhält man das Benzylpenicillin G; durch zusätzliche Einführung einer Aminogruppe am Benzylrest entsteht das alpha-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und hiervon ausgehend durch eine zusätzliche Hydroxy-Gruppe in para-Stellung des Benzolringes das alpha-Amino-p-Hydroxybenzylpenicillin (Amoxicillin). Der Struktur des Substituenten scheint demnach nicht nur für das antibakterielle Wirkprofil der verschiedenen Penicilline, sondern auch hinsichtlich der Allergieauslösung entscheidende Bedeutung zuzukommen. 

Das Penicillinmolekül ist ein Hapten und muss, damit es als Vollantigen wirksam werden kann, zuvor eine kovalente Bindung mit einem Plasmaprotein eingehen. Diese Bindung erfolgt bei der Metabolisierung des Penicillins, das in über 90 % durch die Öffnung des beta-Lactam-Ringes metabolisiert wird. Damit wird eine kovalente Bindung an Proteine in Form der Penicilloylgruppe möglich. Das Penicilloyl (PPL) wird als ”Major-Allergen” oder Hauptdeterminante bezeichnet. Etwa 5 % werden über andere Wege abgebaut, dabei entstehen u.a. Penicilloat, Penilloat, Penicillenat, Penicilloinsäure, Penicillanyl, Penamaldat, Penaldat, D-Penicillamin. Diese Abbauprodukte gelten als Minor-Allergene oder Nebendeterminanten, ihre Wertigkeit als Allergene beim Menschen ist im einzelnen aber unsicher, einige Metaboliten sind instabil und noch nicht eindeutig identifiziert. In kommerziellen Testlösungen sind sie in der sogenannten ”minor determinant mixture” (MDM) in unterschiedlicher Zusammensetzung enthalten. Die Mehrzahl der Antikörper ist gegen die Penicilloyl-Determinante gerichtet. Für die bedrohlichen klinischen Manifestationen (Schock) scheinen die MDM-Determinanten jedoch bedeutsamer zu sein, wenngleich vereinzelt auch anaphylaktische Reaktionen durch Penicilloyl-Sensibilisierungen beschrieben wurden. Offensichtlich entstehen die Minor-Allergene wesentlich rascher aus dem Penicillin als die Penicilloylverbindungen, z.T. liegen sie präformiert vor. Während bei den natürlichen Penicillinen Determinanten dominieren, die den Kern einbeziehen, scheinen bei den halbsynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen die Seitenketten eine größere Rolle zu spielen. ”Seitenkettenallergien” spielen vor allem bei den IgE-vermittelten Soforttypallergien eine Rolle. Sie richten sich damit nicht gegen die allen Penicillinantibiotika gemeinsamen Ringstrukturen 

Neben dem Penicillin-Grundgerüst spielen die Seitenkettendeterminanten eine allergene Rolle. Diese können einige Kreuzreaktionen zwischen einzelnen Penicillinen und Cephalosporinen, die nicht auf dem gemeinsamen beta-Laktam-Ring beruhen erklären. Die halbsynthetischen Penicilline (also z.B. Aminopenicilline, penicillinasefeste Penicilline) unterschieden sich von den natürlichen Penicillinen in den Seitenketten. Aus ihnen können ebenfalls, in unterschiedlichem Ausmaß, die immunogenen Penicilloylstrukturen entstehen. Kreuzreaktionen schließen die Anwendung dieser Präparate bei Penicillinallergie meist aus. Besonders ausgeprägt sind sie mit Ampicillin (bis 30 %). Andererseits kann sich die Sensibilisierung auch auf die Seitenketten beschränken, wie isolierte Allergien durch Ampicillin oder Amoxicillin, die recht häufig auftreten, zeigen. 

Die Struktur der Seitenketten erklärt, neben dem gemeinsamen beta-Laktam-Ring, auch einen Teil der Kreuzreaktionen zwischen Penicillinen und Cephalosporinen. So sind zwischen Penicillinen und Cephalosporinen der 1. und 2. Generation Kreuzreaktivitäten bis zu 14,6 % (Cefamandol) beschrieben. Die Benzylseitenkette von Penicillin G und Cefamandol ist nahezu identisch. Exakt identisch sind die Seitenketten von Amoxicillin und Cefadroxil, ebenso wie die von Ampicillin und Cefalexin und Cefaclor. Bei den Cephalosporinen handelt es sich dabei ausnahmslos um solche der 1. Generation. 

Im Gegensatz dazu sind Kreuzreaktionen zwischen Penicillinen und Cephalosporinen der 3. Generation ausgesprochen selten. Konkrete Angabe liegen für Ceftazidim vor. Hier fanden sich bei 521 Penicillin-allergischen Patienten in 2,7 % allergische Reaktionen, bei 3427 Patienten ohne anamnestische Penicillinallergie fanden sich in 1,7 % allergische Reaktionen. Cephalosporine der 3. Generation können so vorsichtig als Alternative bei Penicillinallergie eingesetzt werden. 

Monobaktame 

Aztreonam ist der Prototyp dieser Gruppe. Es weist eine relativ geringe Immunogenität auf, nur wenige allergische Reaktionen wurden beschrieben. Aztreonam wird von Penicillinallergikern in der Regel gut vertragen, da die sensibilisierenden Antikörper gegen die Seitenkette und nicht gegen Determinanten des beta-Laktam-Ringes gerichtet sind. 

Carbapeneme 

Imipenem und Meropenem sind die Hauptvertreter der Carbapeneme. Deren Ringstruktur hat Ähnlichkeiten mit dem Penicillinring, wobei das Schwefelatom durch ein Kohlenstoffatom ersetzt ist. Hautteste mit Imipenemdeterminanten bei Penicillinallergikern ergaben eine ausgeprägte Kreuzreaktivität. Patienten mit positiven Penicillintesten sollten deshalb Imipenem nicht gegeben werden. 

beta-Laktamase-Hemmer 

Clavulansäure ist ein potenter, irreversibler beta-Laktamase-Inhibitor mit einer nur geringfügigen antibakteriellen Aktivität. Sie wird in Kombination mit verschiedenen beta-Laktam-Antibiotika wie Amoxicillin und Ticarcillin eingesetzt. Sulbactam und Tazobactam sind neue Substanzen mit ausgeprägter Aktivität gegenüber bakteriellen beta-Laktamasen, die ebenfalls nur eine geringe eigene antibakterielle Aktivität aufweisen. 

Allergische Reaktionen auf beta-Laktamase-Hemmer wurden bisher nur sehr selten beschrieben. 

Diagnostik 

Typ I-Soforttypreaktionen 

Wegen möglicher Seitenkettenreaktionen sollten Hauttestungen bei Soforttypreaktionen sowohl mit PPL/MDM als auch mit der vermutlich auslösenden Substanz selbst durchgeführt werden. Die Testung kann mit kommerziellen Kits (z.B. Allergopen) mit PPL (Benzylpenicilloylpolylysin) und MDM-Mischung (Benzylpenicillin in kristalliner Form und Natrium-Benzylpenicilloat), zuerst immer im Prick-, bei negativem Ausfall anschließend im Intrakutantest mit steigenden Konzentrationen (50 und dann 250 nmol/ml) durchgeführt werden. Dieses Vorgehen schließt das Auftreten von schwerwiegenden Zwischenfällen praktisch ausschließt. Wenn eine spezielle Substanz (wie z.B. Amoxicillin oder Ampicillin) verdächtigt wird, sollte diese mitgetestet werden. Es wird zudem empfohlen, dass eine Epikutantestung dem Intrakutantest vorausgehen sollte. 

Das Ergebnis dieser Hauttestung lässt bei Patienten, die anamnestisch an einer Penicillinallergie vom Soforttyp leiden, eine Abschätzung des Risikos einer schweren Arzneimittelwirkung bei Reexposition zu. Bei fehlenden anamnestischen Hinweisen auf schwere anaphylaktische Reaktionen und streng negativen Hauttests ist die Verabreichung von Penicillinen in den allermeisten Fällen möglich sowie nebenwirkungsarm. Patienten, die nach einem negativen Hauttest (PPL und MDM) mit Penicillin behandelt werden, entwickeln nur sehr selten IgE-vermittelte Reaktionen. Diese sind zudem fast immer geringfügig und selbstlimitiert. Ein Prozent der Patienten mit der Anamnese einer Penicillinallergie und einem negativen Hauttest entwickeln rasch eine urtikarielle Reaktion, 3 % zeigen andere leichte Reaktionen. Eine Anaphylaxie durch Penicillin wurde bei Hauttest-negativen nicht beobachtet. Daher bedeuten negative Ergebnisse bei korrekt durchgeführten Hauttest, dass das Risiko lebensbedrohlicher Nebenwirkungen sehr gering ist und alle beta-Laktamantibiotika gefahrlos gegeben werden können. Im Gegensatz dazu liegt das Risiko einer akuten allergischen Reaktion einschließlich einer Atemwegsobstruktion oder eines Blutdruckabfalls bei Patienten mit einer positiven Anamnese und einem positiven Hauttest bei 50 bis 70 %; das Risiko bei einem Patienten mit negativer Anamnese, aber positivem Hauttest liegt bei etwa 10 %. Dies wird auch durch eine großen Studie bestätigt. Dabei konnte gezeigt werden, dass insgesamt 95 % der Patienten mit positiver Anamnese für eine Penicillinunverträglichkeit und negativen Hauttests eine volle Penicillintherapie vertragen hatten, die restlichen 5 % zeigten nur leichte Nebenwirkungen. In Zweifelsfällen kann zusätzlich eine orale oder intravenöse Provokationstestung erfolgen. Bei unauffälliger Anamnese sollte eine Penicillintestung unterlassen werden, da durch die Testung eine Sensibilisierung ausgelöst werden könnte. 

Wenngleich ein negativer Hauttest ein hohes Maß an Sicherheit bietet, wird trotzdem angeraten, dass bei anamnestischen Hinweisen auf eine vorausgegangene Penicillinallergie mit anaphylaktischen Reaktionen die weitere Anwendung nach Möglichkeit unterbleiben sollte. 

Eine Schwierigkeit besteht insbesondere darin, das Hauttests keine Aussagekraft bei nicht IgE-vermittelten Reaktionen wie Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, Arzneimittelfieber, interstitieller Nephritis, Kontaktdermatitis, makulo-papulösen Exanthemen oder exfoliativer Dermatitis besitzen. Beschleunigte oder spät auftretende IgE-vermittelte Reaktionen können trotz eines vor der Behandlung negativen Hauttests auftreten. Hauttests sind bei der Anamnese einer exfoliativen Dermatitis oder eines Stevens-Johnson-Syndroms kontraindiziert. 

In der Routinepraxis werden daher die Hauttests bei der Penicillinallergie als nur begrenzt nützlich eingestuft. 

Ergänzt wird die Hauttestung durch Bestimmung des spezifischen IgE. Es werden kommerzielle RAST-Testungen für Penicilloyl G, Penicilloyl V, Ampicillin und Amoxicillin (Al.) angeboten, die Minordeterminanten können jedoch nicht erfasst werden. Der RAST ist im ersten Monat nach der Reaktion nahezu regelmäßig positiv, nach einem Jahr noch in etwa 50 %, nach 5 Jahren immer noch in 25 %. Die Sensitivität des RAST liegt jedoch unter der von Hauttestungen und die Nachweisbarkeit spezifischer Antikörper im Serum ist kürzer als im Hauttest. 

Verzögerte Reaktionen 

Bei Arzneimittelexanthemen und Kontaktsensibilisierungen können zur Abklärung die Epikutantestung und die Spätablesung des Intrakutantest (24 u. 48 h) als sehr relevante Testverfahren eingesetzt werden. Nach einigen neuen Studien ist eine Spätablesung des Intrakutantests der Epikutantestung ebenbürtig oder sogar überlegen. Für Penicillin ist zudem der Lymphozytentransformationstest gut standardisiert. Bei negativem Hauttest kann ein Provokationstest erfolgen, z.B. Gabe zunächst einer 1/10-Dosis, bei negativer Reaktion ggf. nach 3-10 Tage dann die vollen Dosis. Bei Vorliegen eines Hypersensitivitätssydroms, SJS, AGEP oder TEN muss eine Provokationtestungen vermieden werden. 

Verzögerte Reaktionen auf Penicilline, die durch Hauttestungen (Prick, i.c., epikutan) oder LTT beurteilt werden können 

Klinische Symptomatik 

Testmethoder der 1. Wahl 

Akute generasierte exanthematische Pustulose (AGEP) 

Epikutantestung (und/oder) LTT 

Kontaktdermatitis 

 

Hypereosinophiliesyndrom 

Epikutantestung (und/oder) LTT 

Erytheme multiforme 

Epikutantestung (und/oder) LTT, häufig negative Testreaktionen 

makulo-papulöses Arznemittelexanthem, exanthematische AM-Reaktion 

 

Fixex Arzneimittelexanthem 

Epikutantestung im Herd (und/oder) LTT 

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) 

Epikutantestung (und/oder) LTT, häufig negative Testergebnisse 

Toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) 

Epikutantestung (und/oder) LTT häufig negative Testergebnisse 

Verzögert auftretende Urtikaria und/ode rAngioödeme 

häufig negative Testergebnisse 

Therapie 

Bei dringlicher oder vitaler Indikation für eine Penicillintherapie kann bei sensibilisierten Patienten eine Schnelldesensibilisierung erfolgen. 

Literatur: 7, 8, 9, 12, 15, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348 

Romano et al: Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 59, 1153-1160 (2004) 

Romano et al: Delayed hypersensitivity to piperacillin. Allergy 57, 459-465 (2002) 

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