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Suchbegriffe zu diesem Artikel: Heparinoide

Heparine und Heparinoide 

Medikamentenallergene/(potentielles) Typ IV-Kontaktallergen

Standardheparine (hochmolekular) 

  • Heparin-Calium 
  • Heparin-Natrium 

Niedermolekulare Heparine 

  • Cetroparin 
  • Dalteparin 
  • Enoxaparin 
  • Nadroparin 
  • Reviparin 
  • Tinzaparin 

Ultra-niedermolekulare Heparine 

  • Fondaparinux 

Heparinode 

  • Danaparoid 
  • Pentosanpolysulfat 

Heparin, lokal appliziert 

Verwendung als kosmetischer Inhaltsstoff

Heparin (INCI). Funktion: hautpflegend

Allergologische Relevanz 

Hochmolekulare, niedermolekulare und ultra-niedermolekulare, fraktionierte Heparine haben heute ein weite Verbreitung in der Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen. Als kutane Nebenwirkungen können neben Hautblutungen, bedingt durch die antikoagulatorische Wirkung, allergische Reaktionen auftreten. Pathologische Immunreaktionen können sich dabei in Form von Typ I-Soforttyp (Urtikaria, Angioödeme, Asthma, anaphylaktischer Schock), Typ II-Allergien (Heparin-induzierte Thrombozytopenie) und Typ IV-Spättyp-Allergien (erythematöse, ekzematöse Hauteffloreszenzen am Injektionsort, ggf. auch hämatogenes Kontaktekzem) auftreten. 

Soforttypreaktionen, wie anaphylaktisch Reaktionen, werden nur äußerst selten beobachtet. Spättypreaktionen auf subkutan verabreichtes sowohl hochmolekulares als auch niedermolekulares Heparin treten dagegen relativ häufig auf und sind  in mehreren Fallbeschreibungen und Übersichtsarbeiten dargestellt. 

Noch weitgehend ungeklärt ist das Problem der intravenösen Verträglichkeit von Heparin bei Patienten mit einer Spättyp-Allergie auf Heparine. Theoretisch könnte nach der intravenösen Provokation mit Heparinen bei bestehender Spättypallergie ein hämatogen ausgelöstes generalisiertes Ekzem auftreten; Untersuchungen zeigten jedoch, dass dies nicht der Fall ist. Die immunologische Ursache dafür, dass eine Substanz bei lokaler Applikation eine pathologische Reaktion auslöst, nicht jedoch bei intravenöser Applikation, ist noch unbekannt. Möglich sind lokalisationsabhängige Unterschiede bei der Antigenpräsentation; bei der subkutanen Applikation läuft eine kutane Tuberkulin-Reaktion ab, die bei intravenöser Applikation nicht ausgelöst wird. Die gute intravenöse Verträglichkeit weist zudem auf ein bevorzugtes Homing von selektiven sensibilisierten T-Lymphozyten hin. 

Eine Thrombozytopenie als Nebenwirkung der Heparinanwendung (HIT) tritt in einer schnell (Typ I) und in einer verzögert einsetzenden Form (Typ II) auf.  Schwere Komplikationen sind jedoch selten. Bei der HIT Typ I findet sich eine milde und asymptomatische  Verlaufsform mit einem geringfügigen und vorübergehenden Abfall der Thrombozyten. Als ursächlich wird eine direkte Einwirkung des Heparins auf die Blutplättchen angenommen. Im Falle der HIT Typ II geht man von einer Immunreaktion aus, bei der durch Komplexbildung zwischen Heparin und Thrombozyten-Protein (Plättchenfaktor 4) ein Antigen entsteht. Gegen dieses Antigen gebildete IgG-Antikörper sollen dann mit dem Fc-Anteil über die Fc-Rezeptoren der Thrombozyten diese aktivieren. Eine Thrombozytopenie vom Typ I ist sowohl nach hochmolekularen, niedrigmolekularen Heparinen und Heparinoiden häufig zu beobachten (bis zu 40 %). Der schwere HIT-Typ II findet sich bei 1 bis 5 % der Patienen nach Anwendung von hochmolekularem Heaprin, nur sehr selten bei niedermolekularen Heparinen (0,2 bis 0,5 %)  und Heparinoiden. Bei Danaparoid liegen keine Fälle von HIT-Typ II vor, bei Pentosanpolysulfat einzelne wenige Fallbeschreibungen. Das ultra-niedrigmolekulare Heparin Fondaparinux sollte auf Grund seiner Struktur, da es nicht an den Plättchenfaktor bindet, zumindest theoretisch keine HIT Typ II auslösen können. 

Allergologische Diagnostik 

Prick, i.c. mit einer Reihe von nieder- und nochmolekularen Heparinen sowie Heparinoiden, Ablesung nach 20 min, 24, 48, 72 u. 96 h 

Epikutantestung: mit Heparinen und Heparinoiden, Ablesung nach 24, 48, 72 u. 96 h 

Subkutane Provokationstestung mit einzelnen Heparinen oder Heparinoiden in therapeutisches Dosis, intravenöse Provokation mit 5000 IE Heparin-Natrium in 500 ml NaCl über 4 h. 

Für die Heparin-induzierten Thrombozytompenie vom Typ II steht ein ELISA-Test zum Nachweis des Heparin-P4 Antikörper-Komplex zur Verfügung. 

Therapie 

Spättyp-Allergie 

Auf Grund der der hohen Kreuzreaktivität zwischen den hoch- und niedermolekularen Heparinen sollten diese bei bestehender bzw. nachgewiesener Spättyp-Allergie nicht mehr eingesetzt werden. Als  therapeutische Alternative für die subkutane Thromboembolieprophylaxe  steht jedoch insbesondere das semisynthetische Heparinoid Pentosanpolysulfat zur Verfügung. Für dieses Heparinoid sind in der Literatur äußerst selten allergische Reaktionen beschrieben, zudem wurden in den zahlreichen Fällen, in denen es als Ausweichmedikament mitgetestet wurde,  lediglich äußerst selten Sensibilisierungen beobachtet. Für das Heparinoid Danaparoid liegen dagegen einzelne Fallbereichte mit allergischen Reaktion vor. Heparinoide besitzen mit den Heparinen vergleichbare pharmakologische Eigenschaften, besitzen aber im Gegensatz zu Heparin Polysaccharidketten differenter chemischer Struktur und Zusammensetzung. 

In einzelnen Fällen kann auch das ultra-niedermolekulare Fondaparinux eine therapeutische Alternative darstellen, jedoch ist hier mittlerweile auch das Auftreten einer Spättyp-Allergie in einzelnen Fällen beschrieben. 

Als in jedem Fall sicheres  Ausweichmedikament steht zudem rekombinantes Hirudin (Lepirudin i.v.) zur Verfügung. Hirudin ist ein Protein und besitzt eine von Heparin vollständig unterschiedliche chemische Struktur, bei guten pharmakologischen Eigenschaften. Alternativ kann auch Rivaroxaban ein Faktor Xa-Inhibitor,  peroral zur Thromboseprophylaxe verabreicht werden kann. 

Heparin-induzierte Thrombozytopenie 

Heparin-induzierte Thrombozytopenien vom Typ I verlaufen zumeist leicht und vorübergehend mit Thrombozytenwerten zwischen 100.000 und 150.000 ml. Komplikationen kommen in diesen Fällen im allgemeinen nicht vor. Die Behandlung kann daher vorgeführt werden. 

Im Falle einer Thrombozytopenie vom Typ II dürfen mit hoch- oder niedrigmolekular behandelte Patienten nicht mit dem jeweils anderen Heparin weiterbehandelt werden, da zwischen diesen Heparinen eine Kreuzreaktion möglich ist. Es wird empfohlen, die gerinnungshemmende Therapie insbesondere  mit rekombinantem Hirudin (Lepirudin i.v.) fortzuführen, jedoch auch Danaparoid und Fondaparinux sind als therapeutische Alternativen beschrieben. 

Literatur 

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