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Exanthem, makulöses und makulopapulöses 

Makulöse und makulopapulöse Exantheme sind praktisch nach allen wirksamen Medikamenten zu beobachten, wenn  auch, bezogen auf die einzelnen Medikamente, in sehr unterschiedlicher Häufigkeit. 

Makulöse und makulopapulöse Arzneimittelexantheme können innerhalb von 8 Wochen zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Arzneimittelzufuhr auftreten. Die meisten kleinfleckigen Arzneimittelexantheme beginnen allerdings zwischen dem 1. und 3. Tag nach Medikationsbeginn, was bei einem Teil der Patienten vielleicht auf eine bereits vorhandene Sensibilisierung hinweist. 

Ein weiterer großer Teil der Exantheme beginnt zwischen dem 7. und 12. Tag (vermutlich erfolgt bei einem Teil der Patienten in dieser Latenz die Sensibilisierung). Zu den verzögert auftretenden Exanthemen gehören die Ampicillinexantheme. Auch nach Sulfonamiden tritt ein Exanthem häufig erst etwa 5 Tage nach Beginn der Behandlung auf. 

Spätexantheme, also Exantheme nach 2 - 4 (-8) Wochen, sind relativ selten. Solche längeren Intervalle zwischen Ersteinnahme und Exanthembeginn sind nach Allopurinol, Carbamazepin, Nitrofurantoin, Phenytoin und Vancomycin zu beobachten und sind bei einem Teil der Patienten Teilbild eines Hypersensitivitätssyndroms. 

Folgende Formen sind möglich, wenn sich ein Exanthem entwickelt, wenn die auslösenden Substanz nicht abgesetzt, sondern weitergeführt werden: 

  • Das Exanthem klingt spontan nach einigen Tagen oder jedenfalls innerhalb von 2 Wochen wieder ab. Dies ist mehrfach von Ampicillinexanthemen berichtet worden und ist sicherlich eine häufige Form der Entwicklung. Auf eine solche Rückbildung ist jedoch kein Verlass, es ist unbedingt ratsam, das auslösende Medikament abzusetzen. 
  • Das Exanthem persistiert über Wochen und sogar Monate in dieser Form, ohne dass es sich zurückbildet oder zu anderen, meist gravierenderen Formen weiterentwickelt. Zu einem solchen Verlauf kommt es, wenn das Exanthem sich oft erst mehrere Wochen nach Beginn der Medikation entwickelt und daher der Zusammenhang mit dem Auslöser nicht mehr erkannt wird. 
  • Das Arzneimittelexanthem kann sich verschlimmern, es kommt zu einem generalisierten Befall, zu einer universellen Rötung, evtl. auch mit Blasenbildung, und schließlich zur Erythrodermie. 
  • In seltenen Einzelfällen kann durch die Weitergabe eines Medikaments aus einem makulösen Exanthem eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) entstehen. 

Was geschieht, wenn unbeabsichtigt und akzidentell das auslösende Medikament zu einem späteren Zeitpunkt erneut zugeführt wird? 

In solchen Fällen lassen sich die klinischen Folgen nicht sicher voraussagen. Wenn es sich bei der Erstreaktion um ein makulöses oder makulopapulöses Exanthem gehandelt hat, so bestehen folgende Möglichkeiten: 

1. Es tritt erneut ein makulöses oder makulopapulöses Exanthem auf, 

  • oft heftiger als die frühere Reaktion (intensivere Rötung, stärkere Konfluenz der Herde) 
  • oft mit Komplikationen (Blasenbildung am Unterschenkel, Hautverletzlichkeit, Purpura) 
  • gelegentlich mit deutlichen Allgemeinerscheinungen wie Abgeschlagenheit und Fieber 

2. Es kommt nicht zu einem erneuten Exanthem, und das Medikament wird komplikationslos vertragen. 

3. Es treten andersartige Hautsymptome auf. In Einzelfällen kam es nach erneuter Zufuhr eines Medikaments zu einer toxischen epidermalen Nekrolyse. 

Pathogenese 

Die Pathogenese der makulösen und makulopapulösen Exanthemen ist nach wie vor noch nicht geklärt. Es könnte sich um eine Immunreaktion oder aber auch um nichtimmunologische Reaktionen handeln. Vielfach ist eine Typ IV-Reaktion vermutet worden, erhärtet durch eine Reihe von Hinweisen (im Herdbereich Nachweis von Lymphozyten mit medikamentenspezfischen Rezeptoren usw.), aber auch widerlegt durch zahlreiche Argumente. Zu vermuten ist eine uneinheitliche Pathogenese bei den verschiedenen Reaktionsformen. 

Diagnostik 

Da einem Teil der makulösen und makulopapulösen Exantheme möglicherweise eine immunologische Reaktion vom Typ IV zugrunde liegt, wurden Epikutantestungen und (seltener) Intrakutantestungen zur Erfassung der auslösenden Medikamente herangezogen. Eine Epikutantestung liefert nur bei einem geringen Teil der Patienten (10-30 %) positive Testergebnisse. Eine relativ gute Übereinstimmung ergab sich bei Carbamazepin, Practolol, Tetrazepam und Pyrazolonen. An Labortests wird am ehesten der Lymphozytentransformationstest (LTT) angewendet, auch er fällt bei nur einem geringen Teil der Patienten positiv aus (ebenfalls 10-30 %). Der RAST, in dem antigenspezifische IgE nachgewiesen werden, ist für diese Reaktionsform nicht geeignet. Provokationstests, z.B. in Form einer oralen Provokation, sind noch am zuverlässigsten, jedoch riskant und bei makulösen und makulopapulösen Exanthemen nur indiziert, wenn sich aus den Resultaten auch praktische und für den Patienten wichtige Konsequenzen ergeben. Zudem sind die Ergebnisse solcher Reexpositionstests auch nicht absolut verlässlich, da eine negative Testreaktion durchaus keinen Beweis dafür darstellt, dass die nach der ersten Exposition beobachtete Symptomatik nicht doch mit dem Medikament in Zusammenhang steht. Die Gründe für diese fehlende Reaktion nach der diagnostischen Reexposition sind vielfältig und oft nicht zu deuten. 

Differentialdiagnose 

Makulöse und makulopapulöse Exantheme treten auf: 

1. Im Verlauf von infektiösen Erkrankungen (Virusexanthem, infektallergische Genese):  

  • EBV (infektiöse Mononukleose)
  • CMV (Cytomegalie)
  • Coxsackie-Viren
  • ECHO-Viren 
  • Enteroviren 
  • Rotaviren (Enteritis)
  • Rhinoviren (Rhinitis)
  • Reoviren (Typen 2,3)  (Infekt der oberen Atemwege)
  • Adenoviren 
  • Influenzaviren A und B 
  • Parainfluenzaviren 1-4 
  • Mumps 
  • Masern 
  • Röteln 
  • Erythema infeciosum 
  • Exanthema subitum 
  • Scharlach 
  • Meningokokkensepsis 
  • Listeriose 
  • Brucellose 
  • Toxoplasmose 
  • Lues II 
  • Typhus 
  • Strongyloidiasis 
  • Rickettsiosen (z.B. Fleckfieber, Rocky-Mountain-spotted-Fieber) 
  • Arboviruskrankheiten (Dengue- und Pappataci-Fieber) 
  • Erythema neonatorum toxicum 

Häufige Enterovirus-induzierte makulöse und makulopapulöse Exantheme sowie deren Begleitsymptome:

  • makulopapulöses Exanthem, unspezifische Begleitsymptome: Coxackie-Virus Typ A9:
  • makulopapulöses Exanthem, Meningitis: ECHO-Virus Typ 4,9
  • makulopapulöses Exanthem, Pneumonie: Cosackie-Virus Typ A9, B6
  • flüchtige urtikarielle Erytheme, Fieber, Arthritis : Cosackie-Virus Typ B4
  • morbilliformes Exanthem, unspezifische Begleitsymptome : ECHO-Virus Typ 16 ("Boston Exanthem"), Coxsackie- Virus Typ A 16:
  • Gianotti-Crosti-Syndrom, unspezifische Begleitsymptome: Coxsackie-Virus Typ A 16
  • Purpura Schoelein-Henoch, unspezifische Begleitsymptome: Coxsackie-Virus Typ B1
  • Petechien und Purpura, unspezifische Begleitsymptome: Coxsackie-Virus Typ A9, ECHO-Virus Typ 9
  • urtikarielles Exanthem, unspezifische Begleitsymptome: Coxsackie-Virus Typ A9
  • Erythema-infectiosum-artig (Ringelröteln), unspezifische Begleitsymptome: ECHO-Virus Typ 12
  • Exanthma-subitum-artig (Roseolen), unspezifische Begleitsymptome: Coxsackie-Virus Typ B5
  • hämangiomartige Papeln, unspzifische Begleitsymptome, ECHO-Virus Typ 25,32
  • chronisches und rekurrierendes Exanthem, unspezifische Begleitsymptome: Coxsackie-Virus Typ A 16

2. Nach Schutzimpfungen 

3. Durch Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusatzstoffe 

4. Im Verlauf von nichtinfekiösen Krankheiten 

  • systemischer Lupus erythematodes 
  • Dermatomyositis 
  • Subsepsis allergica Wissler 
  • rheumatoide Arthritis 
  • Graft-versus-host-Reaktion 

5. Follikulitiden am Rücken bei Bettlägerigen, ein vorgetäuschtes Exanthem, ausgelöst durch Schwitzen und Fieber 

6. Intertriginöse, vor allem inguinale Rötung und Dermatitis im Gefolge einer Antibiotikabehandlung, eine akute exazerbierte Candidose 

Makulöse und makulopapulöse Exantheme bei > 5 % der Exponierten 

Antibiotika 

  • Amoxicillin 
  • Ampicillin 
  • Cotrimoxazol 
  • Miconazol 
  • Streptomycin 
  • Talampicillin 

Andere Antiinfektiosa 

  • Indinavir 
  • Nalidixinsäure 
  • Nevirapin 
  • Thiabendazol 
  • Vindarabin 

Analgetika, Antipyretika, Antirheumatika 

  • Alclofenac 
  • Gold 
  • Metiazinsäure 
  • Naproxen 
  • D-Penicillamin 

Neurologischen und psychiatrische Medikamente: 

  • Carbamazepin 
  • Chlorpromazin 
  • Mephenytoin 
  • Mesuximid 
  • Phenytoin 

Zytostatika 

  • Aminogluthetimid 
  • Bleomycin 
  • Broxuridin 
  • Daunorubicin (= Adriamycin) 
  • Mitotane 

Immuntherapeutika 

  • Antithymozytenglobulin 
  • IL-2 
  • Interferon alpha 
  • Levamisol 

Verschiedene 

  • Captopril 
  • Ticlopidin 
  • Thiamazol 
  • Carbutamid 
  • Sorbinil 

Makulöse und makulopapulöse Exantheme zwischen 1 und 5 % der Exponierten 

Antibiotika 

  • Amikacin 
  • Apalcillin 
  • Azlocillin 
  • Aztreonam 
  • Bacampicillin 
  • Carbenicillin 
  • Cephalosporine 
  • Chloramphenicol 
  • Ciclacillin 
  • Clindamycin 
  • Dicloxacillin 
  • Dihydrostreptomycin 
  • Epicillin 
  • Erythromycin 
  • Flucloxacillin 
  • Gentamicin 
  • Itraconazol 
  • Ketoconazol 
  • Methicillin 
  • Mezlocillin 
  • Nafcillin 
  • Oxacillin 
  • Penicillin G 
  • Penicillin V 
  • Pheneticillin 
  • Piperacillin 
  • Pivampicillin 
  • Propicillin 
  • Rifampicin 
  • Tetracyclin 
  • Ticarcillin 
  • Vancomycin 

Sulfonamide und -derivate 

  • Salazosulfapyridin 
  • Sulfadimethoxacin 
  • Sulfadoxin 
  • Sulfamethoxazol 
  • Sulfamethoxypyridazin 
  • Sulfisoxazol 

Andere Antiinfektiosa 

  • Aciclovir 
  • para-Aminosalicylsäure 
  • Capreomycin 
  • Chinin 
  • Chloroquin 
  • Dapson 
  • Ganciclovir 
  • Mepacrin 
  • Nitrofurantoin 
  • Pefloxacin 
  • Pentamidin 
  • Thioacetazon 
  • Trimethoprim 
  • Zidovudin 

Analgetika, Antipyretika und Antirheumatika 

  • Acetylsalicylsäure 
  • Azapropazon 
  • Bucloxinsäure 
  • Carprofen 
  • Diclofenac 
  • Diflunisal 
  • Fenbufen 
  • Flurbiprofen 
  • Ibuprofen 
  • Indometacin 
  • Nabumeton 
  • Meclofenamat 
  • Mefenaminsäure 
  • Metamizol 
  • Nifluminsäure 
  • Phenylbutazon 
  • Piroxicam 
  • Sulindac 
  • Tometin 

Neurologische und psychiatrische Medikamente 

  • Desipramin 
  • Ethosuximid 
  • Fluphenazin 
  • Imipramin 
  • Isocarboxacid 
  • Maprotilin 
  • Meprobamat 
  • Opipramol 
  • Phenobarbital 
  • Primidon 
  • Pyritinol 
  • Serin-Isopropylhydrazin 
  • Sultiam 
  • Talastin 
  • Trimethadion 

Antidiabetika 

  • Chlorpropamid 
  • Glibenclamid 
  • Glymidin-Natrium 
  • Tolbutamid 

Zytostatika 

  • Asparaginase 
  • Cytarabin 
  • Melphalan 
  • Methotrexat 
  • Procarbazin 
  • Vindesin 

Diagnostika 

  • Adipiodon 
  • Amidotrizoesäure 
  • Ioglicat 
  • Iopamidol 
  • Iotalaminsäure 

Immuntherapeutika 

  • Azathioprin 
  • Ciclosporin 
  • G-CSF 
  • GM-CSF 

Kardiovaskuläre Medikamente und Lipidsenker 

  • Acebutolol 
  • Clonidin 
  • Disopyramid 
  • Enalapril 
  • Lisinopril 
  • Lovastatin 
  • Methyldopa 
  • Prazosin 
  • Procainamid 
  • Streptokinase 
  • Tocainamid 
  • Tribenosid 

Verschiedene 

  • Methylthiouracil 
  • Propylthiouracil 
  • Thiouracil 
  • Allopurinol 
  • Probenecid 

Literatur:  15, 18 

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