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Suchbegriffe zu diesem Artikel: Cholinsalicylat

Analgetika/Antirheumatika, nichtsteroidale (NSAID

Medikamentenallergene 

Auslöser von pseudoallergischen Reaktionen/Intoleranzreaktionen 

Auslöser einer Typ IV-Kontaktdermatitis (s.u.) 

Salicylsäurederivate 

  • Acetylsalicylsäure (siehe auch dort) 
  • Diflunisal 
  • Ethenzamid 
  • Salicylamid 
  • Salicylsäure 
  • Cholinsalicylat 

Pyrazolonderivate 

  • Metamizol 
  • Morazon 
  • Phenazon 
  • Propyphenazon 

Pyrazolderivate 

  • Azapropazon 
  • Famprofazon 
  • Kebuzon 
  • Mofebutazon 
  • Oxyphenbutazon 
  • Phenylbutazon 

Arylessigsäurederivate und Indolderivate 

  • Aceclofenac 
  • Acemetacin 
  • Bufexamac (siehe auch dort) 
  • Diclofenac 
  • Felbinac 
  • Indometacin 
  • Lonazolac 
  • Proglumetacin 

Anthranilsäurederivate 

  • Etofenamat 
  • Flufenaminsäure 
  • Mefenaminsäure 
  • Nifluminsäure 

Arylpropionsäurederivate 

  • Flurbiprofen 
  • Ibuprofen 
  • Ketoprofen 
  • Nabumeton 
  • Naproxen 
  • Tiaprofensäure 

Aminophenolderivate 

  • Paracetamol (siehe auch dort) 

Oxicame 

  • Meloxicam 
  • Piroxicam 
  • Tenoxicam 

Selektive Cyclooxygenase-II-Hemmer (COX-2-Hemmer) 

  • Celecoxib 
  • Etoricoxib 
  • Parecoxib 
  • Rofecoxib (vom Markt genommen)

Allergologie (Relevanz) 

Diese chemisch heterogene Substanzgruppe löst neben vorwiegend toxischen Nebenwirkungen, Reaktionen mit Symptomen vom Soforttyp, urtikarielle, makulopapulöse, morbilliforme, vesikulöse, bullöse, exfoliative Exantheme, aber auch hämatogene Kontaktekzeme aus. Das fixe Arzneimittelexanthem, Erythema nodosum und Photosensibilisierung stellen mögliche klinische Varianten der Arzneimittelunverträglichkeit bei NSAID dar. Auch schwere kutane Arzneimittelreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und TEN können auftreten. Der Pathomechanismus der Soforttyp-Reaktionen ist über wiegend nicht immunologisch, mit seltenen Ausnahmen von anaphylaktischen Reaktionen auf Pyrazolone und Paracetamol und einige andere NSAID. 

Unter Berücksichtigung der häufigen Verschreibungen und Anwendungen dieser Substanzgruppe sind allergische oder pseudoallergische Reaktionen jedoch eher selten zu beobachten. So wurden unter 19.082 hospitalisierten Patienten mit NSAID lediglich 95 kutane allergische und pseudoallergische Reaktionen dokumentiert (Swiss Drug Side Effect Center). 

Die größte Bedeutung besitzt die Analgetika-Intoleranz ( mit einer geschätzten Inzidenz von  2 %). Diese wird den pseudoallergischen Reaktionen zugeordnet. Klinisch imponiert die Analgetika-Intoleranz zwar wie eine Soforttypreaktion (Asthma-Anfälle, Angioödem, Urtikaria und Rhinitis), pathogenetisch spielen sich derartige Reaktionen auf der Ebene der Mediatoren ohne Vorschaltung eines immunologischen Grundvorganges ab. Nach heutiger Anschauung beruht die Analgetika-Intoleranz auf einer Störung des Arachidonsäurestoffwechsels. Ein Inhibition des Cyclooxygenaseweges durch NSAID kann zur Akkumulation von Lipoxygenase-Produkten führen, von denen Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) eine starke bronchokonstriktorische und inflammatorische Wirkung haben (z.B. beim Analgetika-Asthma). Hinweise auf eine genetische Disposition für solche Intoleranzreaktionen ergeben sich aus der Beobachtung von familiären Häufungen dieser Reaktivität gegenüber ASS. Im Gegensatz zur Allergie ist bei der Analgetika-Intoleranz keine Sensibilisierungsphase erforderlich, die Reaktion kann bei der ersten Einnahme des Medikamentes auftreten. Führende Auslöser stellen die Pyrazolone und ASS dar. Asthma bronchiale und Polyposis nasi stellen einen Risikofaktor für die Analgetika-Intoleranz dar. 

Besonders betroffen sind: 

  • Patienten mit einer chronischen oder chronisch-rezidivierenden Urtikaria, die eine Exazerbation ihrer Grundkrankheit erleiden. 
  • Patienten mit einem intrinsischen Asthma bronchiale und/oder einer Rhinosinusitis, oft assoziiert mit Polyposis nasi und Eosinophilie, reagieren vorwiegend mit Exazerbation der respiratorischen Symptome 
  • anderweitig gesunde Individuen, die anaphylaktoide Reaktionen auf schwache Analgetika entwickeln 

Eine häufige klinische Reaktion ist das Arzneimittelexanthem, dessen Morphe keine Rückschlüsse auf den Auslöser erlaubt. Das größte Exanthemrisiko weisen Phenylbutazon, Oxyphenazon und Indometacin auf. Der zeitliche Abstand zwischen der letzten Medikamenteneinnahme und dem Aufschießen des Exanthems kann wenige Stunden bis zu drei Wochen betragen. 

Für einige Analgetika und NSAID bestehen gelegentlich klinische Hinweise für allergische Reaktionen, wie positive Hautteste auf Pyrazol- oder Pyrazolonderivate bei Soforttyp-Reaktionen, positive Epikutanteste auf Diclofenac oder Phenylbutazon bei Exanthemen und auf Oxicame, Phenazon, Paracetamol und ASS bei fixen Arzneiexanthemen. 

Unter Lichteinfluss sind phototoxische Reaktionen nicht selten. Benoxaprofen, ein bekanntes Beispiel für diese Reaktionsweise, ist als Medikament aber vom deutschen Markt verschwunden. Photoallergische Reaktionen wurden gelegentlich unter Piroxicam und UVA-Einfluss beobachtet. 

Eine der schwersten Reaktionen ist die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN). In Frankreich stehen NSAID an erster Stelle der auslösenden Medikamente. Pyrazolone und Oxicame spielen die entscheidende Rolle. Das Stevens-Johnson-Syndrom scheint aufgrund US-amerikanischer Studien seltener durch NSAID induziert zu werden. 

Acetylsalicylsäure (siehe dort) 

Difunisal 

Verschiedene Nebenwirkungen wurden von bis zu 5 % der Patienten berichtet, darunter Juckreiz, Urtikaria, Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythrodermie und ein lichenoides lichtabhängiges Exanthem. Ein fixes Arzneimittelexanthem ohne nachfolgende Pigmentierung wurde ebenfalls dokumentiert. 

Pyrazolone (Propyphenazon, Metamizol, Phenazon) 

Die Pyrazolone gehören - in vielen Ländern frei erhältlich - zu den meist konsumierten Schmerzmitteln. In einigen Ländern (z.B. Spanien) verursacht diese Substanzgruppe bis zu 47 % aller Nebenwirkungsreaktionen auf NSAID und 10 % der Nebenwirkungsreaktionen aller Medikamente. Ihre besondere Gefährlichkeit belegt die Tatsache, dass etwa die Hälfte der Propyphenazon- und Metamizol-Allergien notfallmäßig, meist schon im anaphylaktischen Schock, behandelt werden müssen. Frühsymptome sind ein orales Allergiesyndrom und Juckreiz an den Handinnenflächen und Fußsohlen. 

Die allergischen Symptome nach Einnahme von Pyrazolonen sind mit großer Wahrscheinlichkeit meistens Ausdruck einer IgE-vermittelten Allergie.  Für die Praxis sind Hauttests als die ersten diagnostischen Schritte empfehlenswert. Da zwischen den Pyrazolonen keine Kreuzreaktionen bestehen, muss jede Substanz einzeln getestet werden. Weitere Labortests ELISA (EAST), FAST (Basophilen-Aktivierungstest) oder CAST (Leukozyten-Release-Test) stellen ein erhöhte diagnostische Treffsicherheit in Aussicht, sollten sie für die Routinediagnostik angeboten werden. 

Auch verzögert auftretendende Hautreaktionen mit generalisierten, teils  makulo-papulösen Exanthemen, die auch noch Tage nach dem Absetzen des Medikamentes auftreten können, sind beschrieben. Bei der diagnostischen Abklärung konnten dabei sowohl positive Epikutantestungen als auch ein in der 12 -Ablesung positiver i.c.-Test beobachtet werden, damit wird ein T-Zell-vermittelter Mechanismus in der Auslösung der allergischen Reaktion vermutet. 

Daneben gibt es auch nicht-allergische Reaktionen im Rahmen der NSAID-Intoleranz mit Urtikaria, Angioödemen oder Asthma bronchiale.  Schwere Haut- und/oder Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Snydrom, toxisch-epidermale Nekrolyse, fixes Arzneimittelexantheme oder Kontaktdermatitis können auftreten, möglicherwiese mit einem T-Zell-vermittelten Mechanismus; oder auch klinische Symptome wie Agranulozytose, Thrombozytopenie und Vaskulitis, bei denen der auslösende Mechanismus unbekannt ist. 

Azapropazon 

Die Photosensibilisierung ist bekannt. Ein multilokuläres bullöses fixes Arzneimittelexanthem, das einem EEM glich, wurde beobachtet. 

Phenylbutazon und Oxyphenbutazon 

Reaktionen waren häufig und verliefen oft tödlich. Daher wurde in Großbritannien Oxyphenbutazon aus dem Handel gezogen und der Gebrauch von Phenylbutazon auf die stationäre Behandlung der ankylosierenden Spondylitis beschränkt. Juckreiz, morbilliforme Exantheme, Urtikaria und Ulcera an der Wangenschleimhaut sind die häufigsten kutanen Nebenwirkungen. EEM, fixe Arzneimittelexantheme (besonders nach Gabe von Oxyphenbutazon), eine generalisierte exfoliative Dermatitis und eine toxische epidermale Nekrolyse sind gut dokumentierte Risiken. Exantheme und eine Erythrodermie können bei bis zu 4 % der mit Phenylbutazon behandelten Patienten auftreten. 

Diclofenac 

Difclofenac ist ein weltweit eingesetztes, im allgemeinen gut vertragenes, antinflammatorisch wirkendes Medikament.  Weniger schwer verlaufende Nebenwirkungsreaktionen wie Juckreiz, Urtikaria, Exantheme, Vaskulitiden oder bullöse Reaktionen sind relativ häufig, daneben kann-Diclofenac jedoch auch eine Reihe von schweren Nebenwirkungen, wie Hepatitis, Nierenschäden, anaphylaktischen Schock oder eosinophile Pneumonitis verursachen. Generell wird die weltweite Diclofenac-Therapieerfahrung auf mehr als 9 Mio. Patientenjahre geschätzt, was auch die Erfassung der Häufigkeit sehr seltener Nebenwirkungen erlaubt. So sind das fixe Arzneimittelexanthem, das Reye-Syndrom und die systemische thrombotische Mikroangiopathie solche seltenen Nebenwirkungen. Auch wird über 2 schwere polymorphe Erytheme mit Mukosabeteiligung nach intramuskulärer Injektion (Rhabdomyolyse) sowie aktuell über das Auftreten einer Purpura, ebenfalls nach i.m.-Injektion, berichtet. Auch der Fall einer allergischen Spättypreaktion mit Fieber, Exanthem, toxischer Hepatitis und Raynaud-Syndrom wurde veröffentlicht; bei der Diagnostik fand sich ein positiverEpikutantest. 

Indometacin 

Allergische Reaktionen sind sehr selten, aber Juckreiz, Urtikaria, Purpura und morbilliforme Exantheme wurden dokumentiert. Selten kommt es zu einer Stomatitis, Thrombozytopenie oder einer generalisierten exfoliativen dermatitis bzw. einer toxischen epidermalen Nekrolyse; eine Vaskulitis wurde beschrieben. 

Mefenaminsäure 

Urtikaria, morbilliformes Exanthem, fixes Arzneimittelexanthem und eine generalisierte exfoliative Dermatitis wurden dokumentiert. 

Ibuprofen 

Ein Pruritus ist die einzige häufige Nebenwirkung. Wird dieses Medikament bei Patienten mit rheumatoider Arthritis gegeben, sind Exantheme selten, Patienten mit SLE hingegen neigen zur Entwicklung eines generalisierten Exanthems mit Fieber und abdominellen Störungen. Angioödeme und Urtikaria, fixe Arzneimittelexanthem, vesikulo-bullöse und erythematös-vesikulöse Exantheme, EEM, Vaskulitis und Alopezie wurden in seltenen Fällen unter Ibuprofen beobachtet sowie auch eine Exazerbation einer Psoriasis. Schwere Nebenwirkungen wie Anaphylaxie oder lebensbedrohliches Asthma wurde in ganz seltenen Einzelfällen beschrieben. 

Ketoprofen 

Die lokale Anwendung führt gelegentlich zu einer photoallergischen Kontaktdermatitis geführt, die Hausymptome sind dabei häufig schwer und länger anhaltend; zudem wird auch in einzelnen fällen eine verlängerte Photosensitivität beobachtet Systemisch eingenommenes Ketoprofen verursachte eine Pseudoporphyrie. 

Naproxen 

Bei etwa 5 % der Patienten, die dieses Medikament einnehmen treten Exantheme auf, Juckreiz ist das häufigste Symptom. Daneben konnte in einer Untersuchung zwischen 1985 und 2000 in den Niederlanden Naproxen als das zweithäufiste NSAID, das anaphylaktische Reaktionen hervorruft, identifiziert werden. Naproxen wurde mit einer photoallergischen Dermatitis und einer Pseudoporphyrie in Verbindung gebracht. Die meisten Fälle der Naproxen-induzierten Lichturtikaria werden durch UVA-Strahlung ausgelöst. Es gibt Berichte über Urtikaria und Angio-ödeme, Purpura, Hyperhidrose, akneiforme Veränderungen bei Frauen, Vaskulitis, vesikulo-bullöse und fixe Arzneimittelexantheme, EEM, eine pustulöse Reaktion und eine Lichen-planus-artige Reaktion. 

Tiaprofensäure 

Tiaprofensäure kann eine Photosensibilisierung verursachen. 

Paracetamol (siehe dort) 

Piroxicam 

Dieses Medikament kann bei 2-3 % der Patienten kutane Nebenwirkungen verursachen. Mehr als zwei Drittel der betroffenen Patienten leiden an einer Lichtüberempfindlichkeit. Die Läsionen können vesikulo-bullös oder ekzematös sein und treten in 50 % der Fälle innerhalb von 3 Tagen nach Therapiebeginn auf. Weitere Hautreaktionen unter Piroxicamtherapie waren makulo-papulöse oder lichenoide Exantheme, Urtikaria, Alopezie, EEM und Vaskulitis. Auch ein klassisches fixes Arzneimittelexanthem und ein fixes Arzneimittelexanthem, das ohne Pigmentierung abheilte, wurde beschrieben. Es erschienen zudem isolierte Fallbericht über Todesfälle durch einen Piroxicam-induzierten Pemphigus vulgaris bzw. eine durch dieses Medikamente ausgelöste toxische epidermale Nekrolyse.

Meloxicam

Das Meloxicam wird als gut verträgliches Ausweichmedikament bei Vorliegen einer NSAID-Intoleranz in der täglichen klinischen Praxis eingestuft. In einer Untersuchung reagierten dabei lediglich 2 von 177 getesten Patienten mit einer NSAID-Intoleranz reagierten mit Hautsymptomen, in einer anderen wurde das Fehlen einer Kreuzreaktivität bestätigt.

COX-2-Hemmer 

Die neue Gruppe der COX-2-Inhibitoren scheint bei vielen Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber NSAID eine verträgliche Alternative zu sein. 

Innerhalb von ersten Studien mit relativ geringen Fallzahlenwird momentan diskutiert, dass die beiden selektiven COX-2-Hemmer generell keinerlei Kreuzreaktivität bei bestehender NSAID-Intoleranz erwarten lassen. Eine Studie mit 60 Patienten (mit Rofecoxib) bestätigte dies in 100 % der Fälle. Eine erst kürzlich veröffentliche Studie bestätigte ebenfalls den klaren Vorteil für Rofecoxib mit nur 3 % Kreuzreaktivität im Gegensatz zu Celecoxib mit 33 % Kreuzreaktivität. Weitere Untersuchungen bestätigten die gute Verträglichkeit von Rofecoxib, sowohl bei NASID-intoleranten Patienten mit Asthma bronchiale als auch mit kutanen oder anaphylaktoiden Reaktionen. Es konnte zudem gezeigt werden, dass auch bei Patienten mit Unverträglichkeitsreaktionen gegen Paracetamol, dem ansonsten bei einer Aspirin-Intoleranz empfohlenen Ausweichmedikament, Rofecoxib gut tolerierten. 

Celecoxib ist derzeit das meist verschriebene Medikament für Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Aktuelle Veröffentlichungen bestätigen jedoch die Harmlosigkeit dieses Wirkstoffes bezüglich kutaner Nebenwirkungen nicht. Es kann zu allergischen und toxischen Reaktionen vom makulopapulösen und fixen Arzneimittelexanthem  über Urtikaria bis zur allergischen Vaskulitis, Erytheme multiforme und Sweet-Snydrom kommen, in eher seltenen Fällen können jedoch auch schwere anaphylaktische Reaktionen oder toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) auftreten . So wurden in einer Placebokontrollierten Studie in einer Häufigkeit von 2 % Hautreaktionen angegeben, darunter hauptsächlich Exantheme (häufig positiver Epikutan- und LTT-Test), seltener Urtikaria und Angioödeme. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von COX-2-Hemmern mit einer höheren Inzidenz von Exanthemen verbunden ist als bei der Gabe von herkömmlichen Antirheumatika. 

Bei Celecoxib handelt es sich um ein Diaryl-substituiertes Pyrazolderivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Bei Patienten mit einer bekannten Sulfonamidallergie sollte von einer Einnahme abgeraten werden.

Etoricoxib, ein neuerer COX-2-Hemmer, wurde in mehreren Untersuchungen als gut verträglich bei Vorliegen einer NSAID-Intoleranz eingestuft, das Fehlen einer Kreuzreaktivität wurde dabei bestätigt. Auch Patienten mit einem Aspirin-induzierten Asthma bronchiale profitieren von der guten Verträglichkeit dieser Substanz. Beschrieben ist das Auftreten eines fixen Arzneimittelexanthems, gut verträglich waren Celecoxib und Parecoxib.

Parecoxib sollte in jedem Falle auch bei einer NSAID-Intoleranz wie auch bei COX-2-Allergie/Unverträglichkeit, eine gut verträgliche Alternative sein, jedoch ist dieses Präparat ausschließlich zur intravenösen Verabreichung zugelassen.

Diagnostik 

(siehe auch unter “Acetylsalicylsäure”) 

Prick/Scratch, i.c. bei Soforttypreaktionen, Epikutantestung bei verzögert auftreten Arzneimittelexanthemen, orale Provokationstestung. Bei einer Analgetika-Intoleranz ist jedoch die Wertigkeit eines positiven Hauttestergebnisses sehr zweifelhaft. Bestimmung des spez. IgE oder des LTT tragen ebenfalls nur in Ausnahmefällen zur Diagnosestellung bei. Oft müssen mehrere Substanzen inklusive Paracetamol ausgetestet werden, da auch auf schwache Analgetika schwerwiegende Soforttyp-Reaktionen auftreten können. Eine im Provokationstest fehlende Kreuzreaktion spricht dabei gegen eine globale pharmakologische Kreuzreaktivität. 

Dosierungsschema für Expositionstestungen bei Analgetika-Intoleranz 

Die jeweiligen Einzeldosen werden in zweistündigen Intervallen verabreicht, jeweils nur eine Substanz pro Tag 

Medikament 

Einzeldosis (mg) 

Propyphenazon 

2,5,10,25,50,100 

Diclofenac 

5,10,25,50,100 

Metamizol 

5,10,25,50,100 

Ibuprofen 

5,10,25,50,100,250 

Auslöser einer Typ IV-Kontaktdermatitis 

Das Spektrum der dermatologischen Nebenwirkungen bei topischer Applikation nicht-steroidaler Antiphlogistika umfasst irritative und allergische Kontaktekzeme, phototoxische/photoallergische Hautreaktionen und das Auftreten eines allergischen Kontaktekzems nach lokaler und eines Arzneimittelexanthems nach späterer systemischer Gabe des gleichen Antiphlogistikums. Patienten mit Kontaktsensibilisierung auf nicht-steroidale Antiphlogistika sollten die gleich Substanzen nicht parenteral erhalten, um das Risiko eines generalisierten hämatogenen Kontaktekzems zu vermeiden. Gelegentlich sind Ekzemreaktionen auch entfernt vom Applikationsrot (Lidränder) oder durch hämatogene Streuung generalisiert zu beobachten. 

Sensibilisierungen werden bei Arylpropionsäure-Derivaten und Pyrazolon-Abkömmlingen sowie durch Bufexamac beschrieben. Die Arylpropionsäure-Derivate (Ketoprofen, Ibuprofen, Ibuproxam) können zudem zu photoallergischen Reaktionen führen. Es wurde gezeigt, dass die Penetration und Anreicherung der nicht-steroidalen Antiphlogistika in entzündeter Haut im Vergleich zu normaler Haut erhöht ist. Dies könnte die erhöhte Inzidenz von Kontaktallergien auf diese Substanzen bei Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz mit Stauungsdermatitis erklären. 

Diagnostik 

Bei begründetem Verdacht auf eine Typ IV-Sensibilisierung empfiehlt sich eine Epikutantestung mit Ablesung nach 48 – 72 h. Testkonzentrationen sollten dabei zwischen 1 und 5 % liegen. 

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