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Suchbegriffe zu diesem Artikel: Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure 

Medikamentenallergene 

Auslöser einer Pseudoallergie/Intoleranzreaktion 

Siehe auch unter ”Analgetika/Antiphlogistika, nichtsteroidale” 

Allergologie (Relevanz) 

Nachdem Aspirin wenigen Jahre auf dem Markt war, wurde 1902 erstmals eine Nebenwirkungsreaktion mit Quincke-Ödem und Urtikaria beschrieben. Damals glaubte man, es läge eine Allergie vor. Heute wird die Acetylsalicylsäure-Intoleranz als nicht-allergie (nicht IgE-mediierte) Überempfindlichkeitsreaktion verstanden, die durch eine Dysbalance im Arachidonsäure-Metabolismus bedingt ist. Durch die Einnahme von COX-I-Inhibitoren kommt es zu einer überschießenden Leukotrienproduktion sowie zu einer verminderten Gegenregulation durch Prostaglandin E2 und hierdurch zu anaphylaktoiden Reaktionen. Durch den Rückstau von Abbau-Produkten des Arachidonsäure-Metabolismus in Richtung der Leukotrien-Achse mit vermehrter Bildung von verschiedenen pro-inflammatorischen Mediatoren sowie einer vestärkten Wirkung von Leukotrien-spezifischen Synthasen, die diesen "Shift" potenzieren, ist auch der Entwicklung einer Polyposis nasi zu erklären.  Verstärkt wird diese Reakton durch Salicylate, die in bestimmten Nahrungsmitteln zu finden sind.

Die Analgetika-Intoleranz-Reaktion ist ein Symptomenkomplex, der meist mit mit nasalen Beschwerden, wie Obstruktion, Rhinorrhoe, Hyposmie und einer rezidivierenden Polyposis nasi beginnt. Im weiteren Verlauf können ein - in der Regel - steroidpflichtiges - nicht allergische Asthma bronchiale mit schweren Asthma-Anfällen nach der Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika hinzu kommen. Das Zusammentreffen von ASS-Unverträglichkeit, Polyposis nasi und Asthma bronchiale wird als Samter-Trias oder Morbus Widal bezeichnet. Von Bedeutung ist dabei, dass eine Polyposis nasi bei Patienten mit Analgetika-Intoleranz in der überwiegenden Zahl der Fälle vorliegt und die Rezidivrate bei diesen Patienten gegenüber Analgetika-toleranten Patienten signifikant erhöht ist. Darüber hinaus existiert auch eine kutane Form der Analgetikaintoleranz mit Urtikaria und Angioödem.

Die Prävalenz der Analgetika- (ASS-) Intoleranz wird in der Normalbevölkerung mit 0,3 bis 5,7 % angegeben. Bestimmte Risikogruppen zeigen jedoch eine deutlich höhere Prävalenz. Diese beträgt bei Patienten mit Asthma bronchiale 15 – 44 %, bei Patienten mit Asthma bronchiale, Rhinosinusitis und Nasenpolypen 40 – 78 % und bei Patienten mit chronisch rezidivierender Urtikaria 22 – 67 %.  Fraunen sind häufiger betoffen, die Erkrankung kommt familär gehäuft vor. Darüber hinaus scheint die Dunkelziffer der Analgetika-Intoleranz hoch zu sein. In einer Studie mit Patienten mit ASS-induziertem Asthma mit 500 Asthma Patienten ließ sich die bis dahin unbekannte Analgetika-Intoleranz bei 18 % im Provokationstest nachweisen. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Sinusitis konnte die Erkankung sogar bei 34 % nachgewiesen werden.

Echte Allergien auf ASS sind äußerst selten. Obwohl die Allergiesymptome von den Intoleranzsymptomen nicht primär zu unterscheiden sind, sind letztere nicht antikörpervermittelt. So entfällt auch die Phase der Sensibilisierung, und die Reaktion kann bereits beim Erstkontakt mit der Substanz auftreten. Eine genaue Anamnese und Diagnostik beim betroffenen Patienten ist auch deshalb wichtig, weil empfindliche Patienten schon auf geringe Mengen Salizylat reagieren können. Dieses ist vielen Nahrungsmitteln sowohl von Natur aus, als auch künstlich als Konservierungsstoff zugesetzt. Intoleranzreaktionen auf Salizylate können sämtliche Typ I-Allergien imitieren, die häufigsten Reaktionsformen sind jedoch Atemnot und Urtikaria. Gastrointestinale Symptome sind sehr selten, Magenschmerzen, die nach Aspirineinnahme oft beklagt werden, sind toxischer Natur und von einer Intoleranzreaktion abzugrenzen. 

Die Abklärung von Unverträglichkeitsreaktionen auf ASS ist meist schwierig, da häufig Kofaktoren wie grippale Infekte, Stress oder gleichzeitige Einnahme bestimmter Nahrungsmittel zum Zeitpunkt der Reaktion vorlagen oder Kombinationspräparate eingenommen wurden. 

Zu den anderen beschriebenen Nebenwirkungen gehören Purpura, ein scarlatiniformes Exanthem, EEM, fixes Arzneimittelexanthem und lichenoide Eruptionen, alle aber sehr selten. Beim Neugeborenen können infolge einer ASS-Therapie der Mutter Petechien auftreten. Die Provokation einer generalisierten Psoriasis pustulosa wurde ebenfalls berichtet. 

Diagnostik 

Die Wertigkeit der Hautteste zur Diagnostik wird in der Literatur kontrovers diskutiert. ASS und andere NSAID sind kleinmolekulare Substanzen und werden wahrscheinlich erst nach Metabolisierung oder Bindung an ein Trägerprotein zum Vollantigen; diese stehen damit zum Zeitpunkt der kutanen Testung nicht in vollantigener Form zur Verfügung. Zusätzlich sind die Hauttestergebnisse oft schwierig zu interpretieren. Da die durch ASS ausgelösten Symptome in der Mehrzahl der Fälle auf einen nichtimmunologischen Mechanismus zurückzuführen sind, ist der Aussagewert des Hauttests (Prick- und Intrakutantest) im Gesamtkollektiv der Patienten mit anaphylaktischer Reaktionen auf ASS sehr eingeschränkt. Auch ein RAST ist völlig ungeeignet zum Nachweis von Unverträglichkeitsreaktionen.

Seit Anfang der 90er Jahre wurden in Kenntnis der pathophysiologischen Mechanismen der Analgetika-Intoleranz verschiedene in-vitro-Testverfahren entwickelt, die sich jedoch bisher nicht als Goldstandard qualifizieren konnten.

Der Provokationstest gilt derzeit als der ”goldene Standard” in der Diagnostik von Arzneimittelreaktionen. Auch dieser ist jedoch nicht hundertprozentig aussagekräftig, aufgrund möglicher gleichzeitig bestehender Kofaktoren, gibt kaum Hinweise auf die Pathogenese und sollte nur unter strenger individueller Nutzen-Risiko-Abschätzung durchgeführt werden. Es gibt dabei Protokolle für eine eine nasale, orale und bronchiale Provokation.

Therapie

Bei der Diagnosefindung gilt der Provokationstest mit Acetylsalicylsäure als Goldstandard und ein positives Testergebnis bildet die Grundlage der einzigen kausalen Therapiemöglichkeit, der sog. adaptiven Desaktivierung.

Unter der Ausnutzung der Refraktärperiode nach Einnahme von Acetylsalicylsäure kann in einer langsam aufsteigenden Dosierung eine Desaktivierung gegenüber der Analgetikagruppe erreicht werden. Es erfolgt anschließend eine Dauertherapie mit Acetylsalicylsäure mit zumeist 300 bis 500 mg ASS, das täglich eingenommen wird. Verschiedene Applikationsformen sind in den letzten 20 Jahren beschrieben worden, derzeit hat sich die perorale Applikation als Standardverfahren etabliert. Allerdings ist zum heutigen Zeitpunkt die Dosis-Wirkungs-Beziehung bei der Langzeitanwendung der adaptiven Desaktivierung noch nicht ausreichend herausgearbeitet worden, von den verschiedenen Arbeitsgruppen werden zum Teil sehr unterschiedlich hohe Dosierungen angegeben. In der ersten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über die adaptive Desaktivierung bei ASS-intoleranten Patienten wurde eine signifikante Verbesserung der Rhinosinusitis-Symptome sowie der täglichen Bedarfsmedikation von topischen, nasalen Kortikoiden gezeigt.
Neuere Studien konnten in größeren Patientenkollektiven den klaren therapeutischen Erfolg der oralen adaptiven Desaktivierung in Bezug auf Beschwerdebild und Medikamentenverbrauch belegen. Darüber hinaus zeigte sich ein signifikant selteneres Auftreten von Rezidiv-Polypen zw. die Rückbildung von bereits bestehenden Polypen. Weil eine Rückbildung der Polyposis unter adaptiver Desaktivierung längere Zeit dauern kann. Es kann also sinnvoll sein, zunächst eine operative Revision durchzuführen und unmittelbar danach die adaptive Desaktivierung einzuleiten, um ein Rezidiv zu vermeiden.
In einer neueren Studie ist auch die Möglichkeit der adaptiven Desaktivierung in der initialen Dosissteigerungsphase durch intravenöse Gabe untersucht worden. Zusammenfassend zeigte sich, dass die intravenöse Applikation bis zum Erreichen der (peroralen) Erhaltungsdosis eine gute Steuerbarkeit aufweist und vergleichsweise sicher durchführbar zu sein scheint.
Auch eine topische nasale Anwendung von Acetylsalicylsäure bei Polyposis nasi wird beschrieben. Die erste randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zur topischen Applikation von Lysin-ASS bei 11 Polyposis-Patienten mit ASS-Intoleranz konnte allerdings einen klinischen Effekt dieser Therapie nicht belegen. Zusammenfassend zeigen mehrere kontrollierte Studien die therapeutische Wirksamkeit der adaptiven Desaktivierung bei nachgewiesener ASS-Intoleranz.

Die adaptive Desaktivierung ist sehr effektiv, hat jedoch auch Nachteile: Zum einen setzt sie eine hohe Compliance voraus. Kommt es zur Unterbrechung der täglichen ASS-Einnahme, so verliert der Patient die Toleranz nach Überschreiten der Refraktärzeit. Nimmt er dann die Behandlung unkontrolliert wieder auf, ist erneut mit einer Intoleranzreaktion zu rechnen. Zum anderen müssen die Nebenwirkungen einer dauerhaften Einnahme der NSAR bedacht werden.

Literatur

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie: Rhinosinusitis

Randerath et al: Differzialdiagnose der rezidivierenden Polyposis nasi: Das Analgetika-Asthma-Syndrom. Dtsch Ärztebl 104, A-3178, B-2795, C-2697 (2007)

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