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Suchbegriffe zu diesem Artikel: AT1, Rezeptorantagonisten

ACE-Hemmer 

Medikamentenallergene 

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AT1-Rezeptorantagonisten/Angiotensin-II-Antagonisten 

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Allergologische Relevanz 

Die häufigsten Überempfindlichkeitsreaktionen auf ACE-Hemmer sind der Reizhusten und das Angioödem. Beide treten typischerweise innerhalb der ersten Wochen auf, können aber erst mit einer Latenz von Monaten und Jahren beginnen. So wurden Angioödeme zwischen 1 Tag bis nach 8 Jahren, durchschnittlich nach 6 Monaten, nach Beginn der Therapie beobachtet.Besonders das Angioödem kann auch in unregelmäßig rezidivierenden und nicht vorhersehbaren Intervallen unter dauernder ACE-Hemmer-Therapie vorkommen. Bei beiden Nebenwirkungen liegt keine echte allergische Reaktion vor, sondern die Pathogenese ist wahrscheinlich an die pharmakologische Wirkung des ACE-Hemmers gebunden, vermulich eine Akkumulation von Bradykinin. 

Gelegentlich wird durch ACE-Hemmer auch eine Urtikaria verursacht. Seltener  treten, vor allem bei Captopril beschreiben, gleichzeitig Angioödeme und eine Urtikaria auf. 

ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme unterscheiden sich klinisch nicht von Angioödemen anderer Ätiologie. Grundsätzlich können diese an allen Körperpartien auftreten, bevorzugter Sitz sind jedoch Gesicht, Mundschleimhaut und Zunge, seltener Pharynx und Larynx, Genitalien sowie die gelenksnahe Haut. Selten wurde über Angioödeme des Magen-Darm-Traktes mit Tenesmen und Durchfall und Pankreatitiden, vermutlich durch die Schwellung des Pankreasganges, berichtet, Hinweise können Leukozytose, Aszites und ödematöse Dünndarmschwellung im CT sein. Nach wenigen Stunden ist in der Regel die maximale Ausdehnung des Ödems erreicht und die Schwellung klingt durch Resorption innerhalb von 2 - 3 Tagen ab, gelegentlich kann jedoch auch eine Bestandsdauer bis zu 2 Monaten beobachtet werden, obwohl die Behandlung in einigen Fällen fortgesetzt wird. In vielen Fällen treten die Angioödeme wiederholt auf, vereinzelt bis zu 20mal. In nicht seltenen Fällen können lebensbedrohliche Schwellungen im Bereich der Zunge und des Larynx beobachtet werden, auch Todesfälle durch Ersticken sind beschrieben, eine Notfalltrachotomie kann notwendig werden. Die Angioödem-Episoden können in unterschiedlich langen und unregelmäßigen Intervallen unter dauernder ACE-Hemmer-Einnahme auftreten. 

Die Prävalenz ist mit 0,1 - 0,7 % relativ gering, muss jedoch wegen der hohen Verschreibungshäufigkeit in Betracht gezogen werden. Unter Berücksichtigung, dass ca. 35-40 Millionen Patienten weltweit mit einem ACE-hemmer behandelt werden, könnten jährlich einige hundert Todesfälle durch ein Larynxödem, verursacht durch diese Medikamentengruppe, zusammen kommen. 

Als Besonderheit kann es vorkommen, dass ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme nur durch einen weiteren Trigger manifest werden, dabei kommen in Betracht: 

  • operative Eingriffe im Hals- und Gesichtsbereich 
  • Intubationsnarkosen 
  • Lokalanästhesie bei zahnärztlichen Eingriffen 
  • gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente, z.B. Antibiotika und Antiphlogistika 

Auch bei immunsupprimierten Herz- und Nierentransplantierten Patienten wurde ein häufigeres, zumeist verzögertes, Auftreten von Angioödemen beobachtet.  

Das Auftreten von Angioödemen unter ACE-Hemmer ist eher mit deren pharmakologischen Wirkmechanismus als über immunologische Phänomene zu erklären. So werden wohl verschiedene Systeme beeinflusst wie Bradykinin, Histamin, Substanz P und Prostaglandine. Die lokale Erhöhung der Bradykininkonzentration und in der Folge von Prostaglandinen im Gewebe durch Hemmung des Bradykininabbaus steht im Vordergrund. Da diese Wirkung bei allen Behandelten auftritt, müssen auch noch weitere, bisher unbekannte Faktoren, z.B. eine Dysfunktion im Kininsystem vorliegen, damit es zu Angioödemen und Husten kommt. Zudem können auch erhöhte Plasmaspielgel des C-reaktiven Proteins (CRP) gefunden werden, so dass angenommen wird, dass auch das CRP eine pathophysiologische Rolle bei der Entwicklung der Angioöeme besitzt. 

Auch für den ACE-Hemmer-bedingten Husten wird ein pharmakologischer Mechanismus verantwortlich gemacht. Dabei tritt in 3-20 % der behandelten Patienten ein trockener, hartnäckiger Husten als Nebenwirkung auf. Der Husten tritt häufig innerhalb der ersten Woche nach Therapiebeginn auf, kann jedoch auch nach einer Latenz bis zu 1 Jahr auftreten. Er ist in der Regel dosisunabhängig und gegen die üblichen Medikamente zur Hustenbehandlung resistent. Der Reizhusten kann den Angioödemen als Prodromalsymptom vorausgehen. Möglicher Mechanismus ist die Suppression der Kinase-II-Aktinivität mit Akkumulation von Kininen, Substanz P und Prostaglandinen. 

Die makulo-papulösen, morbilliformen und urtikariellen, oft mit Pruritus vergesellschafteten Exantheme sind dagegen selten und zeigen sich meist in den ersten 4 bis 8 Behandlungswochen. Auch exfoliative, lichenoide, bullöse und Pityriasis-rosea-artige Exantheme wurden beobachtet. Diese Hautreaktionen treten häufiger unter Captopril auf, als bei anderen ACE-Hemmern. Positive Hauttests (epikutan und intrakutan) und LTT weisen auf einen immunologischen Pathomechanismus hin. Eine Photosensibilisierung wurde in 0,1 % der Fälle beobachtet. Auch Haarausfall wurde beschrieben. Daneben sind auch einzelne Fälle eines “burning mouth syndrome” mit brennenden Schmerzen im Mund bekannt geworden. 

In seltenen Fällen wurden Autoimmunkranheiten wie Pemphigus vulgaris, IgA-lineare Dermatose oder Lupus erythematodes gesehen. Auch über eine Vaskulitis nach Einnahme von ACE-Hemmern wurde berichtet. Selten treten hepatische wie Cholestase und Ikterus oder hämatologische Störungen in Form von Agranulozytose, Leukopenie, Leukozytose, Eosinophilie, hämolytische Anämie und Thrombozytopenie auf sowie auch gelegentlich eine Hyperkaliämie oder Nierenfunktionsstörung. Insgesamt wird das Auftreten einer Nebenwirkungsreaktion auf ca. 28 % geschätzt, die Hälfte davon wird an der Haut beobachtet. 

ACE-Hemmer können potentiell auch anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen durch andere Auslöser aggravieren. 

Enalapril 

Bei Enalapril wurden in einer großen prospektiven Studie mit 12.557 Personen, die wegen einer Hypertonie behandelt wruden, Angioödeme lediglich 86 Patienten (0,68 %) beobachtet. Überwiegend wurde das Auftreten eines Angioödems zu Beginn der Therapie gesehen, konnte jedoch auch im Verlauf der weiteren Behandlung beobachtet werden. Als besonderer Risikofakter wurde dabei das Alter der Patienten (> 65 Jahre) herausgestellt. Zudem wurde bei Enalapril das Autreten einer Purpura Schönlein-Henoch beobachtet. Enalapril besitzt einen starken in vitro akantholytischen Effekt und kann bei genetisch Prädisponierten einen Pemphigus auslösen. Beschrieben wurde auch das Auftreten einer eosinophilen Gastroenteritis mit Durchfällen und Bluteosinophilie. Auch das Auftreten eines medikamanten-induzierten Lupus erythematodes wurde beobachtet. 

Captopril 

Bei Captopril wurden neben den Angioödemen auch anaphylaktoide Reaktionen, makulopapulöse Exantheme, Pityriasis rosea-artige Exantheme, toxische Erytheme, teils auch schwere exfoliative Dermatitis und auch einzelne Fälle einer toxisch epidermalen Nekrolyse beobachtet. Mehrere dieser kutanene Nebenwirkungen wurden mit einem positiven Epikutantest diagnostiziert.  Auch der Fall eines generalisierten pustulösen Exanthems mit axillärer Lymphadenitis und Splenomegalie, histopathologisch vereinbar mit einer Mycosis fungoides, wurde beobachtet. Bei einer Patienten, die mit einem makulopapulösen Exanthem auf Captopril reagiert hatte, konnte sowohl ein positiver Epikutantest als auch ein positiver Provokationstest gesehen werden, bei guter Verträglichkeit von Lisinopril und Enalapril.  Die fehlende Kreuzreaktivität zwischen Captopril, Enalapril und Benezapril konnte auch bei einigen Patienten anhand eines Epikutan-Test gezeigt werden. Auch der Fall einer systemischen Kontaktdermatitis ohne Kreuzreaktivität zu Fosinopril, Quinapril und Benazpril ist beschrieben. Veranwortlich für die häufigeren allergischen Reaktionen auf Captopril und die fehlende Kreuzreaktivität wird eine Sulfhydryl-Gruppe gemacht, die anderen ACE-hemmern fehlt. Auch die Entstehung einer Kontaktallergie nach Umgang mit Captopril-Tabletten ist beschrieben. In einem Fall konnte das Auftreten von Atemnot und trockenem Husten auf interstitielle Lungeninfiltrate, verursacht durch Captopril, zurückgeführt werden. Auch das Auftreten eines Lungeninfiltrats mit peripherer Eosinophilie, diagnostiziert mit positivem Lymphozytenstimulationstest, Epikutan und Provokationstest,  wurde beobachtet. Auch das Auftreten eines medikamanten-induzierten Lupus erythematodes wurde beobachtet ebenso we das Auftreten eins Pemphigus foliaceus. 

Lisinopril 

Nach Gabe von Lisinopril wurde das Auftreten einer Vaskulitis sowie einer Pityriasis-roseaartigen Reaktion beobachtet. Zudem wurde über das Auftreten von mehreren Episoden eines Angioödems sowie auch ein isoliertes Angioödems des Gaumenzäpfchens und des Penis beschrieben. Auch das Auftreten eines medikamanten-induzierten Lupus erythematodes und eines Pemphigus foliaceus wurde beobachtet sowie die mögliche Beteiligung an der Auslösung eines Kaposi-Sarkoms. 

Perindopril 

Bei Perindopril konnte als Nebenwirkungsreaktion in 2 Fällen eine interstitielle Pnemonie (Pneumonitis) beobachtet werden, in einem Fall mit einer Bluteosinophilie sowie ein schwerer Fall einer Zungenschwellung mit Verlegung der Atemwege.  

Benazapril 

Unter Benzapril wurde die Entwicklung einer linearen IgA-Dermatose beobachtet.  

Quinalapril 

Auch bei Quinalapril wurde das Aufreten eines schweren Angioödems mit Atemnot, die eine notfallmäßige Intubation notwendig machte, beschrieben sowie das Auftreten eines Pemphigus vulgaris und einer systemischen Photosensibilisierung. 

Ramipril 

Bei Ramipril ist das Auftreten eines  superfiziellen Pemphigus sowie eines Lichen planus pemphigoides beschrieben sowie auch eine kutane Vaskulitis beobachtet. Eine Agranulozytose, verursacht durch Ramipril, wurde durch einen Leukozyten-Cytotoxizitäts-Test diagnostiziert. 

Cilazapril 

Nach Cilazapril wurde ein Pemphigus foliaceus und ein Pemphigus vulgaris beobachtet. 

Fosinopril 

Unter Fosinopril wurde ein Pemphgius foliaceus und Pemphigus vulgaris beschrieben. 

AT1-Rezeptorantagonisten/Angiotensin-II-Antagonisten 

Angioödeme sind sehr seltene Nebenwirkungen ebenso wie das Auftreten von Reizhusten, wobei ein anderer Enstehungsmechanismus wie bei den ACE-Hemmern angenommen wird, ohne Beeinflussung des lokalen oder systemischen Bradykinin-Spiegels. Einzelfälle mit Angioödemen sind für Candesartan, Valsartan, Telmisartan und Losartan beschrieben. 

Jedoch können bei Patienten, die zuvor Angioödeme unter einem ACE-Hemmer entwickelt hatten, auch unter einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker Angioödeme auftreten (über Zahlen von bis zu 32 % wurde dabei berichtet), so dass in diesem Fall nicht von einer sicheren Alternative ausgegangen werden kann. 

Über Husten als  Nebenwirkung unter den AT1-Rezeptorantagonisten wurde ebenfalls berichtet, jedoch deutlich seltener als bei den ACE-Hemmern.  Insbesondere bei Losarten kann Husten gelegentlich den Abbruch der Therapie notwendig machen, die meisten dieser Patienten hatten dabei jedoch auch schon Husten unter Einnahme eines ACE-Hemmers entwickelt. Auch unter Telmisartan und Candesartan wurde das Auftreten von Husten beschrieben, jedoch in einer Untersuchung deutlich seltener und vergleichbar mit Placebo. 

Nach Valsartan-Einnahme wurde bei einer Patietin das gleichzeitige akute Auftreten eines Angioödems und eines photosensibilisierten juckendenExantems, nach 3-monatiger Einnahme, beobachtet. 

Bei Ibersartan wurde ein Patient mit Angioödemen und hypotensiver Schockreaktion mit deutlichem Anstieg der Serumtryptase beobachtet. 

Unter Candesartan wurde das Auftretenen eines malignen Glucoms nach einem operativen Eingriff am Auge beboachtet. Ebenso wie unter ACE-Hemmern können wohl Angioödeme auch unter Einnahme eines durch chirurigische Intervention im Kopf-Hals-Bereich getriggert werden. Zudem wurde das Auftreten eines pustulösen Psoriasis beschrieben. 

Diagnostik 

Diagnostische Methoden stehen nicht zur Verfügung. Patienten unter ACE-Hemmer sollten demnach regelmäßig auch nach diskreten Schwellungen befragt werden und im Zweifelsfall sollte die Therapie probatorisch abgesetzt bzw. auf eine andere Substanzgruppe umgestellt werden. Eine Reexposition bzw. ein Provokationstest ist wegen des potentiell schwerwiegenden Verlaufs und der nicht vorhersehbaren variablen Latenz wenig hilfreich und praktisch nicht durchführbar. Bei Exanthemen auf Captopril wurden positive Epikutantestungen und LTT beobachtet. 

Therapie 

Ein ACE-Hemmer sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der unter dieser Therapie in leichtes oder schwerwiegenderes Angioödem entwickelt. Therpeutisch können bei schwereren Reaktionen hohe Steroiddosen und Adrenalin hilfreich sein, bei Auftreten von Dyspnoe oder Stridor ist daneben die frühzeitige, endoskopisch kontrollierte Intubation oder Notfalltracheotomie notwendig, um eine schwere Hypoxämie, mit möglicher Todsfallfolge, zu vermeiden. 

Aufgrund der pharmakologisch bedingten Pathogenese des Angioödems ist mit einer Kreuzreaktion zwischen sämtlichen ACE-Hemmern zu rechnen. Inwiefern Angiotensin1-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden können, ist noch nicht eindeutig gesichert. Diese sollten aufgrund ihres unterschiedlichen Wirkungsmechanismus ohne ACE-Inhibition weder Reizhusten noch Angioödeme auslösen, trotzdem wurden beide Nebenwirkungen auch auf diese Substanzgruppe beschrieben. Kalziumantagonisten, Betarezeptorenblocker und Diuretika scheinen hingegen bei einem ACE-Hemmer induzierten Angioödem problemlos einsetzbar zu sein. 

Die Notfalltherapie sollte wie bei allergischen oder idiopathischen Angioödemen erfolgen. Bei Nichtansprechen der üblichen antiallergischen Therapie ist auch an das Vorliegen eines C1-Esterase-Inhibitormangels zu denken. 

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